( 一 ) 概述

細(xì)胞免疫應(yīng)答是指 T 細(xì)胞識(shí)別特異抗原后，細(xì)胞活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應(yīng)的全過(guò)程。

( 二 )T 細(xì)胞識(shí)別抗原

1 ． T 細(xì)胞表面的 TCR 與 APC 表面的抗原肽結(jié)合： MHC 分子復(fù)合物特異結(jié)合稱為抗原識(shí)別，

它是 T 細(xì)胞特異活化的第一步。

2 ．協(xié)同刺激信號(hào)：由協(xié)同刺激分子提供的信號(hào)，是 T 、 B 淋巴細(xì)胞活化必須的第二信號(hào)。如 APC 表面的協(xié)同刺激分子 B7 與 T 細(xì)胞表面的協(xié)同刺激受體 CD28 所提供的信號(hào)。

3 ．抗原受體交聯(lián)：抗原與 T 、 B 淋巴細(xì)胞表面的抗原受體結(jié)合，導(dǎo)致本來(lái)分散存在的抗原受

體聚集在一起，而活化胞內(nèi)信號(hào)蛋白和酶的作用，稱為抗原受體交聯(lián)。

4 ．信號(hào)傳導(dǎo)： T 、 B 淋巴細(xì)胞抗原受體特異性結(jié)合抗原后，將胞外刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部的過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 T 淋巴細(xì)胞抗原受體 (TCR) 識(shí)別抗原后，使膜受體發(fā)生交聯(lián)，活化胞酶

一蛋白酪氨酸激酶 (PTK) ，包括 P56fyn ， P56lck 和 ZAP-70 等，隨后活化信號(hào)繼續(xù)向胞內(nèi)傳導(dǎo)，包括以下兩個(gè)途徑：

(1)PLC- γ活化：活化的 ZAP-70 使接頭蛋白 (LAT ， SLP-76) 磷酸化，它們與含有 SH 功能區(qū)的磷脂酶 C- γ (PLC- γ ) 結(jié)合，使之活化；當(dāng) PLC- γ上的酪氨酸被磷酸化而使其活化后，它就可裂解細(xì)胞膜上的磷酯肌醇二磷酸 (PIP) ，產(chǎn)生二個(gè)重要的信息分子，開(kāi)通二個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：①磷酯肌醇三磷酸 (IP) ， IP 開(kāi)放胞膜 Ca 通道，使 Ca 流入胞內(nèi)，并開(kāi)放胞內(nèi)鈣儲(chǔ)備，釋放 Ca 。胞漿 Ca 濃度升高使胞漿內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶活化，它使轉(zhuǎn)錄因子 NFAT 去磷酸根，而由胞漿轉(zhuǎn)位到核內(nèi)。②甘油二酯 (DAG) 。它在胞膜內(nèi)面結(jié)合并活化蛋白激酶 C(PKC) ，由 PKC 活化轉(zhuǎn)錄因子 NF- κ B ，使它轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，將活化信號(hào)傳至細(xì)胞核。由于一個(gè)分子 PLC- γ能產(chǎn)生許多分子的 IP3 和 DAG ，因而，信號(hào)不但傳遞且得以放大， IP3 及 DAG 是多種受體信號(hào)傳遞的共同的樞紐。

(2)MAP 激酶活化： ZAP-70 活化后可經(jīng) Ras 活化絲裂原蛋白激酶 (MAP 激酶 ) 級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)在多種動(dòng)物細(xì)胞活化過(guò)程中起作用。經(jīng) CD28 一 B7 的第二活化信號(hào)活化 MAP 及 P13 激酶途徑，引起活化的系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，特別是激活癌基因 fos 和 Jun 表達(dá)，由兩基因編碼的分子組成轉(zhuǎn)錄因子 AP-1 分子。

5 、 ITAM ：即免疫受體酪氨酸活化基序。含酪氨酸、易于被蛋白酪氨酸激酶作用而發(fā)生磷酸

化的特定序列，是抗原受體傳導(dǎo)信號(hào)的重要結(jié)構(gòu)。

( 三 ) 識(shí)別特點(diǎn)

T 細(xì)胞識(shí)別抗原是通過(guò) TCR 細(xì)胞識(shí)別。

1 ． TCR 細(xì)胞不能直接識(shí)別天然的抗原，只能識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞遞呈的抗原肽： MHC 分子復(fù)合物。

2 ． TCR 的雙識(shí)別，即 TCR 可變區(qū)的 CDR3 區(qū)結(jié)合抗原肽中央的 T 細(xì)胞表位，決定 TCR 識(shí)別抗原特異性； CDR1 和 CDR2 區(qū)結(jié)合 MHC 分子的多態(tài)區(qū)和抗原肽的兩端，決定 T 細(xì)胞識(shí)別的 MHC 限制性 ( 即具有同一 MHC 表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作甩 ,TCR 在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，也識(shí)別自身 MHC 分子 ) 。

3 ． T 細(xì)胞進(jìn)行抗原識(shí)別發(fā)生在外周淋巴器官。

( 四 )T 細(xì)胞活化的過(guò)程

1 ． T 細(xì)胞活化需雙信號(hào)，細(xì)胞因子促進(jìn) T 細(xì)胞充分活化。

信號(hào) 1 ： TCR 雙識(shí)別 peptide-MHCI ／ II 、 complexCD8 ／ CD4( 輔助受體 )-MHCI ／ MHCII 信號(hào) 2( 協(xié)同刺激信號(hào)：共刺激分子的配對(duì)結(jié)合 ) 。

細(xì)胞因子： IL1 、 IL-2 、 IL-6 、 IL-12 促進(jìn)細(xì)胞活化。

若 TCR 特異性識(shí)別并結(jié)合抗原肽的過(guò)程中缺乏協(xié)同刺激信號(hào)，則 T 細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡或?yàn)闊o(wú)能狀態(tài)；沒(méi)有細(xì)胞因子的作同， T 細(xì)胞不能充分活化。

2 ． T 細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：信號(hào)跨膜傳遞→胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)→轉(zhuǎn)錄因子的活化→基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

(1)TCR 與抗原肽結(jié)合， CD3 、 CD4 ／ CD8 、 CD28 是重要輔助分子；

(2)TCR 發(fā)生聚集，即受體交聯(lián)，與其偶聯(lián)的 PTK 激活；

(3)PLC- γ活化途徑 (IP3 ／ DAG) 及 MAP 激酶活化途徑。

3 ． T 細(xì)胞活化的表現(xiàn)：產(chǎn)生細(xì)胞因子及表達(dá)細(xì)胞因子受體——增殖分化、高表達(dá) AM( 如： CD28 、 CD 40L ——活化 M φ、 B 細(xì)胞 ) 、表達(dá) FasL- 與 Fas 結(jié)合，表達(dá) CTLA-4- 與 B7 結(jié)合。

4 ． T 細(xì)胞活化的結(jié)果：

(1) 細(xì)胞因子的合成與分泌，各種表面分子和受體的表達(dá)；

(2) 進(jìn)入細(xì)胞周期， T 細(xì)胞發(fā)生抗原特異性克隆擴(kuò)增；

(3) 發(fā)生細(xì)胞因子依賴的 T 細(xì)胞亞群的分化；

(4) 免疫記憶的形成。

( 五 ) 效應(yīng) T 細(xì)胞

1 ． Th1 細(xì)胞的效應(yīng)： M φ提呈抗原→ CD4Th1 細(xì)胞活化——活化 M φ；包括巨噬細(xì)胞與 Th1 細(xì)胞之間的相互作用：

(1) 巨噬細(xì)胞可攝取、加工抗原并將抗原以抗原肽： MHC- Ⅱ分子復(fù)合物的形式遞呈給 Th 細(xì)胞，為， Th1 細(xì)胞活化提供第一信號(hào)；

(2) 巨噬細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激分子 ( 如 B7) 可與 Th1 表面的相應(yīng)受體 (CD28) 結(jié)合，為 Th1 細(xì)胞活化提供第二信號(hào)；

(3) 活化的 M φ分泌 IL-12 ，它可促使未受刺激的 CD4T 細(xì)胞分化成 Th1 細(xì)胞；

(4) 活化后的 Th1 細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子 ( 如 IFN- γ ) 活化巨噬細(xì)胞，還可通過(guò)其表面的 CD 40L 與巨噬細(xì)胞表面的 CD40 結(jié)合活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌能力；

(5) 活化后的 Th1 細(xì)胞可表達(dá) FasL ，殺死表達(dá) Fas 分子的巨噬細(xì)胞；

(6) 活化的 Th1 細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。

2 ． CD8 細(xì)胞毒 T 細(xì)胞效應(yīng)：活化后的效應(yīng) Tc 細(xì)胞釋放效應(yīng)分子及表達(dá)凋亡分子。效應(yīng)分子選擇性地作用于帶抗原的靶細(xì)胞，引起靶細(xì)胞的死亡 (CTL 釋放穿孔素可在靶細(xì)胞膜上穿孔，導(dǎo)致靶細(xì)胞在數(shù)分鐘內(nèi)迅速溶解死亡 ) ； CTL 釋放顆粒酶可活化靶細(xì)胞內(nèi)核酸酶，破壞靶細(xì)胞的 DNA 和可降解感染病毒在靶細(xì)胞內(nèi)的 DNA ，引起細(xì)胞的凋亡和阻止感染病毒的復(fù)制； Tc 活化后可表達(dá) FasL ，它可與靶細(xì)胞上的受體 Fas 分子結(jié)合使靶細(xì)胞凋亡。

3 ． CD8 細(xì)胞毒 T 細(xì)胞殺傷特點(diǎn)：能特異性識(shí)別靶細(xì)胞，受 MHC 的限制性，有連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷。

4 ．記憶性 T 細(xì)胞的形成：與初始 T 比較，記憶 T 細(xì)胞有長(zhǎng)壽性、迅速活化增殖為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生快、強(qiáng)、有效的再次免疫，較低抗原濃度即可激活細(xì)胞效應(yīng)，對(duì)協(xié)同刺激分子依賴性低。

( 六 ) 細(xì)胞免疫的作用

抗感染 ( 胞內(nèi)感染的病原體 ) 、抗腫瘤 (Tc 細(xì)胞的作用 ) 、由 TDTH 參與的免疫損傷 ( 通過(guò) TDTH 釋放淋巴因子導(dǎo)致炎癥 ) 、導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)及自身免疫病。