☆ ☆☆考點(diǎn)1：青霉素及半合成青霉素類(lèi)

　　1.青霉素鈉（青霉素G鈉）

　　【化學(xué)名稱(chēng)】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。

　　【理化性質(zhì)】在酸、堿性下均不穩(wěn)定，均可導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)的開(kāi)環(huán)，在酸性條件下經(jīng)重排生成青霉烯酸和青霉二酸。在堿性或β-內(nèi)酰胺酶的作用下開(kāi)環(huán)生成青霉醛和青霉胺；水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解，故制成粉針劑。含有3個(gè)手性碳原子，構(gòu)型為2S、5R、6R.

　　【臨床用途】為發(fā)酵產(chǎn)物，臨床上主要用于革蘭陽(yáng)性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染；只能注射給藥，不能口服?？咕V窄，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定、半衰期短以及極少數(shù)人可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是它的主要缺點(diǎn)。

　　2.氨芐西林

　　【化學(xué)名稱(chēng)】6-[D-（-）2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色的粉末或結(jié)晶，有引濕性；味微苦；在水中微溶，在氯仿、乙醇、乙醚或不揮發(fā)油中不溶，在稀酸或稀堿溶液中溶解；比旋度 為+280°～+305°。有無(wú)水物和三水合物兩種形式，二者均微溶于水。臨床上用其鈉鹽；芐位手性碳為R構(gòu)型；水溶液不太穩(wěn)定，可發(fā)生青霉素的一般分解 反應(yīng)；在室溫放置24小時(shí)可生成無(wú)活性的多分子聚合物；具有α氨基酸性質(zhì)，與茚三酮試液作用顯紫色，加熱后顯紅色；具有肽鍵結(jié)構(gòu)，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)開(kāi)環(huán)， 使堿性酒石酸銅還原顯紫色。

　　【臨床用途】是第一個(gè)用于臨床的廣譜半合成青霉素，有耐酸作用，但由于其生物利用度較低，臨床上仍用其粉針劑。主要用于腸球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌和流感桿菌等引起的感染，如呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥和傷寒等。

　　3.阿莫西林

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶；結(jié)構(gòu)中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羥基，堿性的氨基，其pKa分 別為2.7、7.4和9.6；0.5%水溶液的pH為3.5～5.5；水溶液在pH為6時(shí)比較穩(wěn)定。側(cè)鏈中引入手性碳，其構(gòu)型為R，為右旋體；能發(fā)生青霉 素的降解反應(yīng)和氨芐西林的聚合反應(yīng)，而且聚合反應(yīng)的速度比氨芐西林快4.2倍。氨芐西林和阿莫西林水溶液中含有磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺等時(shí)會(huì)發(fā) 生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。

　　【臨床用途】抗菌譜與氨芐西林相同，臨床上主要用于敏感菌所致泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染，口服吸收較好。

　　4.哌拉西林

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，略有引濕性；易溶于甲醇，溶于無(wú)水乙醇和丙酮，極微溶于水；比旋度為+160°～+178°；臨床上常用其 鈉鹽哌拉西林鈉，為白色或類(lèi)白色粉末，無(wú)臭，極易引濕。極易溶于水和甲醇，溶于無(wú)水乙醇，不溶于丙酮。10%水溶液pH為2.5～4.0.

　　【臨床用途】為氨芐西林的衍生物，在α-氨基上引入極性較大的基團(tuán)后，改變其抗菌譜，具有抗假單孢菌活性。對(duì)綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等作用強(qiáng)，用于上述細(xì)菌引起的感染。

　　5.替莫西林

　　【理化性質(zhì)】由于在6位連有的甲氧基有較大空間位阻，因而對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。

　　【臨床用途】主要用于敏感革蘭陰性菌引起的尿路和軟組織感染。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：頭孢菌素及半合成頭孢菌素類(lèi)

　　代表性藥物有頭孢噻吩鈉、頭孢羥氨芐、頭孢克羅、頭孢哌酮鈉、頭孢美唑、頭孢噻肟鈉。

　　1.頭孢噻吩鈉

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭；在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶；比旋度為+124°～+134°（C=1， H2O）；10%水溶液pH為4.5～7.0；在干燥固態(tài)下比較穩(wěn)定，水溶液在25℃存放24小時(shí)會(huì)失活8%，溶液的酸堿性對(duì)其有較大的影響，在pH為 3～7之間較穩(wěn)定，但在pH為8.0以上室溫條件下會(huì)迅速分解。

　　【臨床用途】是對(duì)頭孢菌素C結(jié)構(gòu)修飾的第一個(gè)半合成抗生素，其特點(diǎn)是可用于耐青霉素細(xì)菌引起的各種感染，如敗血癥、呼吸道感染、尿道感染、心內(nèi)膜炎等，但由于口服吸收差，故須注射給藥。

　　2.頭孢羥氨芐

　　【化學(xué)名稱(chēng)】（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰

　　氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，有特異性臭味；在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶；比旋度為+165°～+178°；0.5%水溶液的pH為4～6；在固態(tài)比較穩(wěn)定，其水溶液在pH為8.5以下較為穩(wěn)定，但在pH為9以上則迅速被破壞。

　　【臨床用途】對(duì)革蘭陽(yáng)性菌效果較好，對(duì)革蘭陰性菌效果較差，臨床用于呼吸道、泌尿道、咽部等部位的敏感菌感染，可口服。

　　3.頭孢克洛

　　【理化性質(zhì)】為白色、類(lèi)白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末；微臭，味苦；在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中幾乎不溶；比旋度為+105°至 +120°；水溶液在pH為3.0～4.5時(shí)較穩(wěn)定；為3位氯原子取代的頭孢菌素，并將氨芐西林的側(cè)鏈引入其分子中，得到口服的藥物。3位氯的引入，使其 對(duì)堿和親核試劑變得穩(wěn)定。同時(shí)，活性提高，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改善。

　　【臨床用途】用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染以及中耳炎等。

　　4.頭孢哌酮鈉

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色粉末或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，有引濕性；在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中極微溶解，在丙酮和乙酸乙酯中不溶；在3位甲 基上以巰基雜環(huán)取代乙酰氧基的頭孢菌素，此雜環(huán)的芳香性及親水性可提高其抗菌性并顯示良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在血中的濃度較高。

　　【臨床用途】對(duì)綠膿桿菌的作用較強(qiáng)。臨床上用于各種敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、五官等部位的感染，還可用于敗血癥和腦膜炎等。本品注射給藥。

　　5.頭孢美唑

　　【臨床用途】對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽(yáng)性變形桿菌、脆弱擬桿菌有良好的抗菌作用。不僅耐酶性強(qiáng)，而且對(duì)一些已對(duì)頭孢菌素耐藥的病原菌也有效。

　　6.頭孢噻肟鈉

　　【化學(xué)名稱(chēng)】（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

　　【理化性質(zhì)】為白色、類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶；無(wú)臭或微有特殊臭；在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿中不溶；甲氧肟基的引入使藥物對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 增大；2-氨基噻唑基團(tuán)增加了藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和能力；頭孢噻肟的甲氧肟基為順式，順式活性是反式的40～100倍。在光照下，順式可轉(zhuǎn)化為 反式，因此本品通常需避光保存。

　　【臨床用途】對(duì)革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、沙門(mén)菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌和流感桿菌等）的抗菌活性高于 第一代、第二代頭孢菌素，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和 關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。此外，還可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。

　　☆☆考點(diǎn)3： -內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　1.氧青霉烷類(lèi)

　　代表性藥物：克拉維酸鉀

　　【理化性質(zhì)】不穩(wěn)定，須在-20℃儲(chǔ)存，一般不以單質(zhì)形式儲(chǔ)存，而是與其他藥物混合，以提高其穩(wěn)定性。通常與阿莫西林組成復(fù)方制劑。本品在堿性條 件下極易降解，其降解速度比青霉素快5倍?？死S酸遇親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)時(shí)，可導(dǎo)致其β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，形成亞胺結(jié)構(gòu)，再經(jīng)互變異構(gòu)生成克拉維酸的 異構(gòu)體。

　　【臨床用途】?jī)H有微弱的抗菌活性，是有效的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，單獨(dú)使用無(wú)效，常與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效?？墒拱⒛髁衷鲂?30 倍，使頭孢菌素類(lèi)抗生素增效30倍以上。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成的復(fù)方制劑（稱(chēng)為奧格門(mén)汀片劑），用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染，還可以 與替卡西林配伍為注射劑。

　　2.青霉烷砜類(lèi)

　　代表性藥物：舒巴坦鈉

　　【臨床用途】不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)而使酶失活，且活性不能恢復(fù)；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有作 用，當(dāng)與氨芐西林合用時(shí)，能顯著提高抗菌作用；用于治療對(duì)氨芐西林耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染。

　　☆ 考點(diǎn)4：四環(huán)素類(lèi)抗生素

　　1.天然的四環(huán)素

　　包括金霉素、土霉素和四環(huán)素。

　　四環(huán)素類(lèi)抗生素在干燥條件下其固體比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件下都不穩(wěn)定，可發(fā)生下列變化：

　　在酸性條件下，C-6羥基和C-5a上的氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無(wú)活性橙黃色脫水物。在堿性條件下，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分 子內(nèi)親核進(jìn)攻，導(dǎo)致C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。由于分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，可同多種金屬離子形成不溶性螯合物。

　　2.代表性藥物

　?。?）鹽酸多西環(huán)素（鹽酸土霉素或鹽酸強(qiáng)力霉素）

　　【臨床用途】去掉土霉素的6位羥基，化學(xué)性質(zhì)變得穩(wěn)定，抗菌活性明顯提高。臨床用于革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽 道感染、淋巴結(jié)炎、老年慢性支氣管炎等有較好的療效。也可用于斑疹傷寒、支原體肺炎，尚可用于治療霍亂，預(yù)防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染。其藥效約為四環(huán)素 的10倍。

　?。?）鹽酸美他環(huán)素（鹽酸甲烯土霉素）

　　【臨床用途】為土霉素6位甲基與6位羥基脫水的甲烯衍生物，因除去了其不穩(wěn)定的羥基，而穩(wěn)定性較好。其抗菌譜與四環(huán)素類(lèi)似，但其活性高于四環(huán)素。 易溶于水，口服吸收良好，血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)。臨床上用于立克次體病、布魯菌病、淋巴肉芽腫、支原體肺炎、螺旋體病、衣原體病等。

　　☆ ☆考點(diǎn)5：氨基糖苷類(lèi)抗生素

　　1.氨基糖苷類(lèi)抗生素的特點(diǎn)

　　（1）是由氨基糖（單糖或雙糖）與氨基醇形成的苷。堿性，常被制成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽，水溶性較高，脂溶性較低，口服給藥時(shí)吸收不足10%，須注射給藥。

　　（2）都有腎臟毒性。對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)有損害作用，可引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更大。

　　2.代表性藥物

　　主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素等。

　?。?）鏈霉素。是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類(lèi)抗生素，其結(jié)構(gòu)由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺三部分組成。在其分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)堿性中心，可以和各種酸成鹽，但臨床上用其硫酸鹽。

　　鏈霉素對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病，特別是對(duì)結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤(rùn)性肺結(jié)核有很好的療效。對(duì)尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。鏈霉素除具有氨基糖苷類(lèi)抗生素的毒性外，對(duì)腎臟也有毒性。

　?。?）卡那霉素。有三個(gè)組分，A、B、C.其中臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽（98%）。

　　帶有R-因子的革蘭陰性菌能產(chǎn)生各種酶，通過(guò)與氨基糖苷類(lèi)分子中的羥基或氨基發(fā)生?；蚝塑栈傲姿峄?，而使這類(lèi)抗生素鈍化。

　?。?）慶大霉素。為廣譜的抗生素；尤其對(duì)革蘭陰性菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌有良好效用。臨床上主要用于綠膿桿菌或某些耐藥革蘭 陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎、燒傷感染等。慶大霉素可產(chǎn)生耐藥性，也可被慶大霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和慶大霉素腺苷轉(zhuǎn)移酶酰化而失去活性。但對(duì) 聽(tīng)覺(jué)和腎毒性較卡那霉素小。

　　（4）阿米卡星（丁胺卡那霉素）

　　不僅對(duì)卡那霉素敏感菌有效，對(duì)卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均有顯著作用。對(duì)上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，這是其突出優(yōu)點(diǎn)。主要適用于對(duì)卡那霉素或慶大霉素耐藥的革蘭陰性菌所致尿路、下呼吸道、生殖系統(tǒng)等部位感染以及敗血癥等。

　　☆ ☆考點(diǎn)6：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

　　1.紅霉素

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和紅霉糖縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14個(gè)原子的大環(huán)，環(huán)內(nèi)無(wú)雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，在9位 上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，C-5通過(guò)氧原子與去氧氨基糖聯(lián)結(jié)。

　　【理化性質(zhì)】在酸中不穩(wěn)定，6羥基與9酮形成的關(guān)縮酮的羥基，可與8位氫脫水形成脫水物，再經(jīng)一系列變化而失去活性。

　　【臨床用途】為廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有良好效果，臨床為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。

　　2.琥乙紅霉素

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶性粉末，在水中不溶。在無(wú)水乙醇、丙酮或氯仿中易溶。為在紅霉素5位的氨基糖2‘’氧原子與琥珀酸乙酯所成的酯。在體內(nèi)可水解釋放出紅霉素而起抗菌作用。本品在胃酸中穩(wěn)定，且無(wú)味。這些特點(diǎn)使其成為口服紅霉素的替代品種。

　　【臨床用途】與紅霉素相同，無(wú)苦味，胃酸中穩(wěn)定。

　　3.羅紅霉素

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】是紅霉素C-9肟的衍生物?？勺柚笴-6羥基與C-9羰基的縮合，增加穩(wěn)定性，明顯改變藥物的口服生物利用度。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，有引濕性。

　　【臨床用途】具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，特別是在肺組織中濃度比較高。且作用時(shí)間也優(yōu)于紅霉素。

　　4.阿齊霉素

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N-甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得的第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，有引濕性。由于堿性增大，故對(duì)許多革蘭陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)。

　　【臨床用途】抗菌譜與紅霉素相近，但作用較強(qiáng)，對(duì)流感嗜血桿菌、淋球菌的作用比紅霉素強(qiáng)4倍，對(duì)軍團(tuán)菌比紅霉素強(qiáng)2倍。臨床用于多種病原微生物所致的感染，特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。

　　5.克拉霉素

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，有引濕性。是對(duì)紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，使紅霉素C-9羰基無(wú)法形成半縮酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。

　　【臨床用途】克拉霉素耐酸，血藥濃度高而持久。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2～4倍，毒性低2～12倍，用量較紅霉素小。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)7：氯霉素類(lèi)抗生素

　　代表性藥物：氯霉素

　　【化學(xué)名稱(chēng)】D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。

　　【理化性質(zhì)】含有兩個(gè)手性碳原子，有4個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，氯霉素為1R，2R-蘇式構(gòu)型；性質(zhì)較穩(wěn)定，特別是對(duì)熱較穩(wěn)定。在干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性 5年以上，其水溶液可冷藏幾個(gè)月，即使煮沸5小時(shí)對(duì)抗菌活性亦無(wú)影響；在中性、弱酸性條件下（pH為4.5～7.5）較穩(wěn)定，但在強(qiáng)堿性（pH為9以上） 或強(qiáng)酸性（pH為2以下）溶液中，分子中的酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。

　　【臨床用途】對(duì)革蘭陰性及陽(yáng)性細(xì)菌都有抑制作用，但對(duì)前者的效力強(qiáng)于后者。臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對(duì)百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。但若長(zhǎng)期和多次應(yīng)用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：烷化劑

　　生物烷化劑，是一類(lèi)在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，它能與生物大分子如DNA、RNA和某些重要酶類(lèi)中含有負(fù)電 子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物。

　　按化學(xué)結(jié)構(gòu)，目前臨床使用的烷化劑藥物可分為氮芥類(lèi)、乙撐亞胺類(lèi)、磺酸酯及多元鹵醇類(lèi)、亞硝基脲類(lèi)等。

　　1.氮芥類(lèi)

　?。?）美法侖

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】化學(xué)結(jié)構(gòu)包括氮芥和苯丙氨酸部分。

　　【理化性質(zhì)】既有氮芥易在堿性水溶液中水解的特點(diǎn)，亦有氨基酸與茚三酮的顯色反應(yīng)，且有氨基酸兩性的性質(zhì)。

　　【臨床用途】對(duì)精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效。選擇性較高，可口服或動(dòng)脈灌注給藥。

　?。?）環(huán)磷酰胺

　　【化學(xué)名稱(chēng)】P-[N，N-雙（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物-水合物。

　　【理化性質(zhì)】含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去結(jié)晶水后即液化。本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解；可溶于水，但溶解度不大，水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解，故應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用。

　　【臨床用途】抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其他氮芥小。

　?。?）異環(huán)磷酰胺

　　【臨床用途】抗瘤譜與環(huán)磷酰胺不完全相同，臨床用于骨及軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部癌、子宮頸癌、食道癌的治療。由于主要毒性為骨髓抑制、出血性膀胱炎等腎臟毒性、尿道出血等，須和尿路保護(hù)劑美司納（巰乙磺酸鈉）一起使用，以降低毒性。

　　【體內(nèi)代謝】為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)酶代謝活化后發(fā)揮作用。

　　2.乙撐亞胺類(lèi)

　　代表性藥物：塞替派

　　【理化性質(zhì)】含有體積較大的硫代磷?；苄源?，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過(guò)靜脈注射給藥。

　　【臨床用途】主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，可直接注射入膀胱，是治療膀胱癌的首選藥物。

　　【體內(nèi)代謝】進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝臟中很快被肝臟P-450酶系代謝生成替派，而發(fā)揮作用，是替派的前體藥物。

　　3.亞硝基脲類(lèi)

　　代表性藥物：卡莫司?。ǖ?、BCNU）

　　【化學(xué)名稱(chēng)】1，3-雙（α-氯乙基）-1-亞硝基脲。

　　【臨床用途】具有廣譜抗腫瘤活性。由于結(jié)構(gòu)中的β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，因此，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性淋巴瘤等的治療，并且與其他抗腫瘤藥物合用時(shí)可增強(qiáng)療效，但有遲發(fā)性和累積性骨髓抑制的副作用。

　　4.甲磺酸酯及多元鹵醇類(lèi)

　　代表性藥物：白消安

　　【化學(xué)名稱(chēng)】1，4-丁二醇二甲磺酸酯。

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶性粉末，mp.114～118℃。含有酯結(jié)構(gòu)，在氫氧化鈉水溶液中，可水解并生成丁二醇，再經(jīng)分子內(nèi)脫水生成四氫呋喃。

　　【臨床用途】口服吸收良好，主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：抗代謝藥物

　　1.嘧啶類(lèi)抗代謝物

　　（1）尿嘧啶類(lèi)抗代謝物。代表性藥物有：

　?、俜蜞奏ぃ?-FU）

　　【化學(xué)名稱(chēng)】5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp.281～284℃（分解）。略溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿。可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉 溶液。含兩個(gè)氮原子，故有兩個(gè)pKa值，分別是8.0、13.0.在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。在強(qiáng)堿中開(kāi)環(huán)，最后生成2- 氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

　　【臨床用途】抗瘤譜比較廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。

　　②卡莫氟

　　【臨床用途】是氟尿嘧啶的前體藥物。其抗瘤譜較廣，化療指數(shù)較高。臨床上可用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌等的治療，特別是對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。

　　（2）胞嘧啶類(lèi)抗代謝物

　　代表性藥物：鹽酸阿糖胞苷

　　【理化性質(zhì)】為白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。[α]25D+127°～+133°（H2O）。mp.189～195℃。

　　【臨床用途】在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。與其他抗腫瘤藥合用可提高療效?？诜詹?，需靜脈滴注給藥。

　　2.嘌呤類(lèi)抗代謝物

　　代表性藥物：巰嘌呤

　　【化學(xué)名稱(chēng)】6-嘌呤巰醇-水合物。pKa為7.8.

　　【臨床用途】主要用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。

　　在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。

　　3.葉酸類(lèi)抗代謝物

　　代表性藥物：甲氨蝶呤

　　【理化性質(zhì)】在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，苯甲?；馍晒劝彼岷偷仕?，并失去抗癌活性。

　　【臨床用途】為葉酸拮抗劑，可與二氫葉酸還原酶結(jié)合，抑制DNA和RNA的合成，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，產(chǎn)生抗腫瘤作用。主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。

　　☆ ☆考點(diǎn)3：抗腫瘤天然藥物

　　1.抗腫瘤抗生素

　?。?）多肽類(lèi)抗生素

　?、俜啪€(xiàn)菌素D（更生霉素）。屬于放線(xiàn)菌素族的一種抗生素。在乙醇溶液中顯左旋性。與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，但結(jié)合的方式是可逆的，抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成。

　　適用于腎母細(xì)胞瘤、橫紡肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及絨毛膜上皮癌和睪丸癌。

　?、诓﹣?lái)霉素（爭(zhēng)光霉素）。水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。為一類(lèi)水溶性堿性糖肽抗生素。用于臨床的是混合物。對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效。

　?。?）醌類(lèi)抗生素及其衍生物

　?、侔⒚顾兀ǘ嗳岜刃牵?/P>

　　【理化性質(zhì)】蒽環(huán)糖苷抗生素，臨床上常用其鹽酸鹽，為橘紅色針狀結(jié)晶；易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定，易迅速分解； mp.201～205℃。具有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此有很強(qiáng)的藥理活性。

　　【臨床用途】是廣譜抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體瘤。

　?、谌峒t霉素

　　【臨床用途】作用與多柔比星相同，臨床上主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。

　?、勖淄休祯?/P>

　　【理化性質(zhì)】為藍(lán)黑色結(jié)晶，mp.162～164℃。鹽酸鹽有吸濕性，mp.203～205℃。

　　【臨床用途】是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成?？鼓[瘤作用是柔紅霉素的5倍，心臟毒性較小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。

　　2.抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物

　?。?）喜樹(shù)堿類(lèi)

　?、傧矘?shù)堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效。但毒性比較大，主要為尿頻、尿痛和尿血等。

　?、诹u基喜樹(shù)堿臨床主要用于腸癌、肝癌和白血病的治療，毒性比喜樹(shù)堿低，很少引起血尿和肝腎功能損傷。但是羥基喜樹(shù)堿和喜樹(shù)堿一樣，不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。

　?、垡亮⑻婵抵饕糜谛〖?xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮癌、惡性淋巴瘤等的治療。

　?、芡?fù)涮婵抵饕糜谵D(zhuǎn)移性卵巢癌的治療。對(duì)小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌的療效也比較好。

　?。?）鬼臼生物堿

　　①鬼臼毒素是一種有效的抗腫瘤成分。由于毒性反應(yīng)嚴(yán)重，不能用于臨床。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，獲得依托泊苷和替尼泊苷。

　?、谝劳胁窜沼置胁窜?、依托波干、足葉乙甙、VP-16等。

　　③替尼泊苷，又名VM-26.兩者作用機(jī)理為作用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，導(dǎo)致雙鏈或單鏈破壞，使細(xì)胞不能通過(guò)S期。

　　依托泊苷和替尼泊苷相等劑量時(shí)，替尼泊苷的活性大于依托泊苷，但依托泊苷的化療指數(shù)較高，對(duì)單核細(xì)胞白血病有效，完全緩解率也高，對(duì)小細(xì)胞肺癌有顯著療效，為小細(xì)胞肺癌化療首選藥物。替尼泊苷脂溶性高，能透過(guò)血腦屏障，為腦瘤首選藥物。

　?。?）長(zhǎng)春堿類(lèi)

　　代表性藥物：硫酸長(zhǎng)春新堿

　　【臨床用途】除作用于微管蛋白外，還可以干擾蛋白質(zhì)代謝，既抑制RNA多聚糖的活力，又抑制細(xì)胞膜類(lèi)脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的運(yùn)轉(zhuǎn)。用于急性和慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌的治療。對(duì)睪丸癌、卵巢癌、消化道癌及惡性黑色素瘤也顯抑制作用。

　?。?）紫杉烷類(lèi)

　　代表性藥物：紫杉醇

　　【臨床用途】具有聚合和穩(wěn)定微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。為廣譜抗腫瘤藥物，是治療難治性卵巢癌及乳腺癌的有效藥物之一。

　　☆ ☆考點(diǎn)4：金屬配合物抗腫瘤藥物

　　1.順鉑

　　【化學(xué)名稱(chēng)】（Z）-二氨二氯鉑。

　　【理化性質(zhì)】為亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。易溶于二甲基亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水中，不溶于乙醇；靜脈注射給藥，供藥用的是含 有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉；加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化，至270℃熔融同時(shí)分解成金屬鉑；對(duì)光和空氣不敏感，室溫條件 下可長(zhǎng)期貯存；水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，最終生成毒性物，但毒性產(chǎn)物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可轉(zhuǎn)化為順鉑，不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)。

　　【臨床用途】用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等。是治療睪丸癌和卵巢癌的一線(xiàn)藥物。

　　2.卡鉑

　　【臨床用途】第二代鉑配合物，毒性低。治療小細(xì)胞肺癌、卵巢癌的效果比順鉑好，但對(duì)膀胱癌、頭頸部癌的效果不如順鉑，但仍需靜脈注射給藥。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)5：其他抗腫瘤藥物

　　1.枸櫞酸他莫昔芬

　　【臨床用途】為抗雌激素類(lèi)藥，為治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線(xiàn)藥物；還可用于治療各期乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌；有微弱的雌激素樣作用。

　　2.來(lái)曲唑

　　【臨床用途】為芳構(gòu)酶抑制劑，有效抑制絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變；用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌。

　　3.昂丹司瓊

　　【理化性質(zhì)】咔唑環(huán)上的3位碳具有手性，其中R體的活性較大，目前臨床上使用外消旋體?？伸o注或口服，口服的生物利用度為60%.

　　【臨床用途】為強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑?？捎糜谥委煱┌Y患者的惡心、嘔吐癥狀，輔助癌癥患者的藥物治療，毒副作用極小。本品還用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐。

　　【體內(nèi)代謝】口服后吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時(shí)。90%以上在肝內(nèi)代謝，尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物，也有少量羥基化和去甲基代謝物。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)1：雄性激素及蛋白同化激素

　　1.雄性激素及蛋白同化激素

　?。?）甲睪酮

　　【化學(xué)名稱(chēng)】17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，略有吸濕性。

　　【臨床用途】主要用于男性缺乏睪丸素所引起的各種疾病，亦可用于女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌等，但本品對(duì)肝臟有一定毒性，如產(chǎn)生黃疸。女性大劑量使用本品具有男性化的副作用。

　?。?）丙酸睪酮

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶，具有紫外吸收。

　　【臨床用途】為睪酮的長(zhǎng)效衍生物，注射一次可維持藥效2～4天。

　　（3）苯丙酸諾龍

　　【化學(xué)名稱(chēng)】17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水。

　　【臨床用途】為19-位失碳雄激素類(lèi)化合物，為最早使用的蛋白同化激素類(lèi)藥物，用于燙傷、惡性腫瘤手術(shù)前后、骨折后不愈合、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)兒、侏儒癥及營(yíng)養(yǎng)吸收不良、慢性腹瀉和另外一些消耗性疾病。長(zhǎng)期使用時(shí)有輕微男性化傾向及肝臟毒性。

　?。?）達(dá)那唑

　　【臨床用途】為弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、纖維性乳腺炎、男性乳房發(fā)育、痛經(jīng)等。還可用于性早熟、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血友病、自發(fā)性血小板減少性紫癜等。

　　2.抗雄性激素藥物［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　?。?）雄性激素生物合成抑制劑

　　代表性藥物：非那雄胺

　　【臨床用途】5α-還原酶抑制劑，通過(guò)抑制5α-還原酶，阻斷體內(nèi)睪酮還原成二氫睪酮，增加體內(nèi)睪酮的量，臨床用于良性前列腺增生的治療。

　?。?）雄性激素受體拮抗劑

　　代表性藥物：氟他胺

　　【臨床用途】能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，臨床用于抗雄性激素，治療前列腺癌。

　　☆ ☆考點(diǎn)2：雌性激素

　　1.甾體雌激素

　　（1）雌二醇

　　【化學(xué)名稱(chēng)】雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇。

　　【理化性質(zhì)】為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，在空氣中穩(wěn)定。3位酚羥基顯弱酸性。

　　【體內(nèi)代謝】在體內(nèi)雌二醇通過(guò)代謝形成雌三醇，在3-位或17-位的羥基能形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽，成為水溶性化合物從尿中排出。17-位羥基體內(nèi)氧化代謝成為酮羰基，形成雌酮而失去活性。

　　【臨床用途】為雌激素，主要用于治療卵巢功能不全所引起的病癥，如更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經(jīng)失調(diào)等。

　?。?）炔雌醇

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，因分子中存在酚羥基，故可溶于氫氧化鈉水溶液中。存在-C≡CH基，它的乙醇溶液遇硝酸銀試液產(chǎn)生白色炔雌醇銀沉淀。

　　【臨床用途】口服有效，活性是雌二醇的10～20倍?，F(xiàn)在已成為口服甾體避孕藥中最常用的雌激素組分。臨床與孕激素合用產(chǎn)生抑制排卵的協(xié)同作用，并可減輕突發(fā)性出血等副反應(yīng)，可作為女性避孕藥使用。

　　2.非甾體雌激素

　　代表性藥物：己烯雌酚

　　【理化性質(zhì)】含有兩個(gè)酚羥基，可與FeCl3發(fā)生呈色反應(yīng)，先呈綠色，再慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色。

　　【臨床用途】為非甾體雌激素，其結(jié)構(gòu)與天然雌激素十分接近。兩苯環(huán)要求為反式，順式體無(wú)雌激素活性。臨床治療作用除與雌二醇相同外，尚可作為應(yīng)急事后避孕藥。

　　3.抗雌激素類(lèi)藥物

　?。?）氯米芬。是三苯乙烯類(lèi)雌激素抑制劑，靶器官是生殖器官，因?qū)β殉驳拇萍に厥荏w具有較強(qiáng)的親和力，通過(guò)與受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，引起LH及FSH分泌，促進(jìn)排卵，治療不孕癥成功率為20%～80%.

　?。?）他莫昔芬。靶器官是乳腺，它對(duì)卵巢雌激素受體親和力較小，而對(duì)乳腺中的雌激素受體具有較大的親和力。主要用于治療雌激素依賴(lài)性乳腺癌。

　?。?）雷洛昔芬。靶器官是骨骼，對(duì)卵巢、乳腺雌激素受體均有拮抗作用，但對(duì)骨骼雌激素受體則產(chǎn)生激動(dòng)作用。故在臨床上用于治療骨質(zhì)疏松。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)3：孕激素、甾體避孕藥和抗孕激素

　　1.孕激素和甾體避孕藥

　?。?）黃體酮

　　【化學(xué)名稱(chēng)】孕甾-4-烯-3，20-酮。

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶性粉末。有兩種晶型，α型和β型，不同溶液結(jié)晶，熔點(diǎn)不同；C-20位上具有甲基酮結(jié)構(gòu)，可與高鐵離子絡(luò)合；與亞硝基鐵氰 化鈉反應(yīng)則生成藍(lán)紫色的陰離子復(fù)合物（特征反應(yīng)）；與羰基試劑如鹽酸羥胺反應(yīng)生成二肟，與異煙肼反應(yīng)則生成淺黃色的異煙腙化合物。

　　【臨床用途】為孕激素，臨床上用于黃體機(jī)能不足引起的先兆性流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)等癥。

　　（2）醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。

　　【臨床用途】為作用較強(qiáng)的孕激素，無(wú)雌激素活性，口服及注射均有效。其孕激素活性于皮下注射時(shí)為黃體酮的20～30倍；口服時(shí)為炔孕酮的 10～15倍；肌注后儲(chǔ)存在局部組織中緩慢釋放，產(chǎn)生長(zhǎng)效作用，可持續(xù)2～4周，效果較長(zhǎng)時(shí)可達(dá)3個(gè)月之久。臨床用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí) 慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等。

　　【體內(nèi)代謝】口服經(jīng)肝代謝，以硫酸鹽和葡萄糖醛酸鹽形式主要從尿中排泄。

　　（3）醋酸甲地孕酮

　　【臨床用途】為高效避孕藥，口服時(shí)為黃體酮的75倍，注射時(shí)為后者的50倍，且無(wú)雌激素和雄激素活性。本品與雌激素類(lèi)藥物配伍用作避孕藥。

　?。?）炔諾酮

　　【化學(xué)名稱(chēng)】17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4烯-20-炔-3酮。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末。

　　【臨床用途】口服有效，能抑制垂體釋放LH和FSH，抑制排卵作用強(qiáng)于孕酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥等。因維持妊娠作用太弱故不用來(lái)維持妊娠。

　　【體內(nèi)代謝】口服生物利用度較好（70%），進(jìn)入體內(nèi)后80%與血漿蛋白結(jié)合，分布全身。在3α-還原酶作用下，3位酮基被還原成羥基后經(jīng)硫酸酯化或葡萄糖醛酸酯化后經(jīng)尿及糞便排出體外。

　?。?）左炔諾孕酮

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。

　　【臨床用途】作用及用途與炔諾酮一樣，但口服后吸收完全，生物利用度極好（87%～99%）。它的孕激素活性幾乎是炔諾酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍，也有一定的雄激素及同化激素作用。是臨床廣泛使用的女性口服避孕藥。

　　2.抗孕激素

　　代表性藥物：米非司酮

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶。

　　【臨床用途】競(jìng)爭(zhēng)性地作用于孕激素和皮質(zhì)激素受體，因而具有抗孕激素和抗皮質(zhì)激素的作用，與子宮內(nèi)膜上孕激素受體的親和力比孕酮高出5倍左右。臨床主要用于妊娠早期引產(chǎn)。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)4：腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

　　1.醋酸氫化可的松

　　【理化性質(zhì)】為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，遇光變質(zhì)。

　　【體內(nèi)代謝】進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟、肌肉及紅細(xì)胞中代謝。首先通過(guò)5β或5α還原酶的催化使△4被還原，進(jìn)一步在3α或3β酮基還原酶的作用下，將3 -酮還原成醇，其中大部分C-20側(cè)鏈斷裂形成C-19甾體。再經(jīng)葡萄糖醛酸酯化或單硫酸酯化成水溶性鹽后從尿及膽汁中排出。

　　【臨床用途】除用于治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕癥外，還可用于免疫抑制、抗休克等。

　　2.醋酸潑尼松龍

　　【理化性質(zhì)】為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末。

　　【臨床用途】主要用于治療活動(dòng)性風(fēng)濕病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等膠原性疾患，嚴(yán)重支氣管哮喘、皮炎等過(guò)敏性疾病，以及急性白血病和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

　　3.醋酸地塞米松

　　【化學(xué)名稱(chēng)】16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。固體在空氣中穩(wěn)定，但需避光保存。

　　【體內(nèi)代謝】口服后4小時(shí)內(nèi)有15%自尿中排泄，其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非結(jié)合形式排泄。

　　【臨床用途】主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、活動(dòng)性風(fēng)濕病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾病，嚴(yán)重支氣管哮喘、皮炎等過(guò)敏性疾病及急性白血病。

　　4.醋酸氟輕松

　　【臨床用途】主要用于包括神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、瘙癢癥等在內(nèi)的各種皮膚病。為了防止感染各種皮膚病，該藥應(yīng)與抗生素一起使用。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：脂溶性維生素

　　1.維生素A醋酸酯

　　【化學(xué)名稱(chēng)】（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。

　　【理化性質(zhì)】為黃色菱形結(jié)晶；不溶于水，易溶于乙醇、氯仿和乙醚?；瘜W(xué)穩(wěn)定性比維生素A高；具有多烯結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈上有4個(gè)雙鍵，理論上有16個(gè)順?lè)?異構(gòu)體；對(duì)紫外線(xiàn)不穩(wěn)定，易被空氣中的氧所氧化，生成環(huán)氧化合物。加熱、紫外線(xiàn)和重金屬等可加速其氧化。因此要充氮?dú)夥忾]，置陰涼干燥處保存；具有丙烯醇 結(jié)構(gòu)，易脫水，生成脫水維生素A；長(zhǎng)期貯存可部分發(fā)生異構(gòu)化。

　　【體內(nèi)代謝】口服經(jīng)小腸吸收，食物中脂肪、蛋白質(zhì)、維生素E等有促進(jìn)其吸收的作用。維生素A醋酸酯在通過(guò)腸壁時(shí)，水解成維生素A醇，貯存于肝臟。幾乎全部分解代謝，并從尿、糞便排出。

　　【臨床用途】主要用于治療因維生素A缺乏所引起的夜盲癥、角膜軟化、皮膚干裂、粗糙及黏膜抗感染能力低下等癥。一般無(wú)毒性，但長(zhǎng)期大劑量服用，可引起皮膚發(fā)癢、食欲不振、脫發(fā)、骨痛等病癥。

　　2.維生素D3（膽骨化醇）

　　【臨床用途】能促進(jìn)對(duì)鈣、磷的吸收，加速骨骼鈣化。臨床用于兒童佝僂病、老年性骨質(zhì)疏松癥的治療。過(guò)量服用可引起嘔吐、口渴等副作用。

　　維生素D3在體內(nèi)需經(jīng)肝臟和腎臟兩次氧化代謝活化后，才產(chǎn)生促進(jìn)鈣磷吸收的作用，代謝的產(chǎn)物為1，25位引入羥基。

　　3.維生素D2

　　【理化性質(zhì)】對(duì)光敏感，在日光下即可生成超甾醇和速甾醇等并失去活性。

　　【臨床用途】與維生素D3用途相同。

　　4.維生素E（α-生育酚醋酸酯）

　　【理化性質(zhì)】強(qiáng)堿性醇溶液共熱，水解為α-生育酚，酚羥基與三價(jià)鐵離子作用變色。側(cè)鏈上的叔碳原子（C-4‘，C-8’，C-12‘）易發(fā)生自動(dòng)氧 化，生成相應(yīng)的羥基化合物。在無(wú)氧條件下對(duì)熱穩(wěn)定，加熱至200℃也不被破壞，但對(duì)氧十分敏感。遇光、空氣可被氧化。部分氧化產(chǎn)物為α-生育醌及α-生育 酚二聚體。不受空氣和紫外線(xiàn)的影響。

　　【臨床用途】用于習(xí)慣性流產(chǎn)、不孕癥的治療，也可用于動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂肪肝及新生兒硬腫癥的輔助治療，還有預(yù)防老年癡呆、抗衰老、防脫發(fā)等作用。

　　5.維生素K3

　　【理化性質(zhì)】在水溶液中與甲萘醌、亞硫酸氫鈉間存在動(dòng)態(tài)平衡。遇酸、堿或空氣中氧，平衡破壞，分解產(chǎn)生甲萘醌沉淀。光和熱加速上述變化。加入氯化鈉或焦亞硫酸鈉可增加本品的穩(wěn)定性。

　　【臨床用途】有促進(jìn)凝血作用，臨床用于新生兒出血癥的預(yù)防。也可用于因膽道蛔蟲(chóng)、膽石癥等引起的絞痛。但有引起溶血性貧血等副作用。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：水溶性維生素

　　1.維生素B1

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；有微弱的特臭，味苦；干燥品在空氣中迅即吸收約4%的水分；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚；具有極強(qiáng)的 吸濕性（應(yīng)密閉保存）；在堿性溶液中很快分解；與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸氧化生成具有熒光的硫色素，活性消失。光和重金屬離子可加速其氧化反應(yīng)；在體內(nèi)易被硫胺酶 破壞。

　　【臨床用途】與糖代謝有關(guān)，臨床用于多發(fā)性神經(jīng)炎以及由維生素B1引起的食欲不振、注意力不集中、記憶力下降、肌肉萎縮、下肢浮腫等多種癥狀的治療。

　　2.維生素B2（核黃素）

　　【理化性質(zhì)】為橙黃色結(jié)晶性粉末；微臭，味微苦；溶液易變質(zhì)，在堿性溶液中或遇光變質(zhì)更速；在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶，在稀氫氧化鈉溶液中溶解；光照不穩(wěn)定；在酸性或中性溶液中可分解為光化色素，在堿性溶液中分解為感光黃素。

　　【臨床用途】參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，維持正常視覺(jué)功能，促進(jìn)生長(zhǎng)。臨床上主要用于治療維生素B2缺乏引起的口角炎、舌炎等。

　　在體內(nèi)氧化還原過(guò)程中起到傳遞氫的作用，必須經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后才起作用，因此是前藥。

　　3.維生素B6（鹽酸吡多辛）

　　【化學(xué)名稱(chēng)】6-甲基-5-羥基-3，4-吡啶二甲醇鹽酸鹽。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；遇光漸變質(zhì)；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚；固體在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定；是三 種結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物：吡多醇、吡多醛、吡多胺，體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化；水溶液遇空氣氧化變色；酸溶液穩(wěn)定，中性或堿溶液中遇光分解；酚羥基與三氯化鐵作用呈紅色； 吡多辛為弱堿性，與鹽酸成鹽后呈酸性。

　　【臨床用途】用于治療放射治療引起的惡心、妊娠嘔吐、異煙肼和肼苯噠嗪等藥物引起的周?chē)窠?jīng)炎、白細(xì)胞減少癥及痤瘡、脂溢性濕疹等。

　　4.維生素C（抗壞血酸）

　　【化學(xué)名稱(chēng)】L（+）-蘇阿糖型-2，3，4，5，6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯。

　　【理化性質(zhì)】為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味酸；久置色漸變微黃；易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚；水溶液顯酸性反應(yīng)；固體在干燥時(shí)穩(wěn) 定；在潮濕和光照下顏色逐漸變黃；在碳酸氫鈉或稀氫氧化鈉水溶液中，可生成3-烯醇鈉鹽，而2-羥基因與羰基形成氫鍵酸性弱于3-羥基，不能形成鈉鹽；在 強(qiáng)堿作用下，內(nèi)酯水解開(kāi)環(huán)；易在空氣中氧化，光照、金屬離子、加熱可促進(jìn)氧化反應(yīng)；在水溶液中可被硝酸銀、三氯化鐵等氧化生成脫氫抗壞血酸；內(nèi)酯環(huán)水解 后，可經(jīng)進(jìn)一步脫水、脫羧生成糠醛，并聚合顯色；結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中以L(fǎng)（+）-抗壞血酸活性最強(qiáng)。固體較穩(wěn)定，水溶液可發(fā)生 互變異構(gòu)。

　　【臨床用途】用于壞血病的預(yù)防及治療，用于肝硬化、急性肝炎及砷、汞、鉛等慢性中毒時(shí)肝臟損傷的治療。還可用于貧血、過(guò)敏性皮膚病、高血脂癥和感冒的治療。

　　☆ ☆考點(diǎn)1：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的作用

　　1.改善藥物的吸收

　　藥物吸收的快慢和程度，是提高藥物生物利用度的關(guān)鍵。一個(gè)良好的藥物要求有適當(dāng)?shù)闹苄院退苄浴＠?，臨床用于治療青光眼的β受體阻斷劑噻嗎洛 爾脂溶性較差，不易透過(guò)眼角膜。將極性大的羥基與丁酸戊酯得到丁酰噻嗎洛爾，由于整個(gè)分子水溶性下降，脂溶性升高，眼角膜滲透能力增大4～6倍，對(duì)由于青 光眼導(dǎo)致的眼內(nèi)壓升高有明顯的降壓作用，臨床用于治療青光眼。

　　2.延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間

　　目的是減慢藥物代謝速度和排泄速度，降低給藥次數(shù)。方便病人（尤其是某些特殊疾病患者）通過(guò)藥物進(jìn)行治療。例如，抗精神病藥氟奮乃靜制成高級(jí)脂肪酸酯后，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)原來(lái)的幾倍到幾十倍，氟奮乃靜庚酸酯用藥1次2周有效，而氟奮乃靜癸酸酯更長(zhǎng)達(dá)4周有效。

　　3.增強(qiáng)藥物作用部位的選擇性

　　目的是使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以及濃集到作用部位，減少在其他非作用部位的分布，增加藥效、降低毒副作用。例如，腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶比正常組織高，可使去氧氟尿苷水解出氟尿嘧啶，產(chǎn)生特定部位的抗腫瘤作用。

　　4.降低藥物的毒副作用

　　目的是將某些毒副作用較大的藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾可降低毒副作用。例如，阿司匹林的游離羧基對(duì)胃腸有刺激作用，與撲熱息痛酚羥基成酯后制得貝諾酯，可明顯降低阿司匹林的副作用，體內(nèi)水解后得到兩個(gè)藥物，同時(shí)發(fā)揮作用。

　　5.提高藥物的穩(wěn)定性

　　維生素E和維生素A不夠穩(wěn)定，易發(fā)生氧化或脫水反應(yīng)并失去活性，制成醋酸酯后穩(wěn)定性明顯提高。

　　6.改善藥物的溶解性能

　　水溶性既能影響藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、作用部位，還影響劑型的制備和使用。例如，抗瘧藥雙氫青蒿素水溶性較小，為此制得其琥珀酸單酯單鈉鹽即青蒿琥酯，水溶性大增，為臨床有效抗瘧藥。

　　7.消除不適宜的制劑性質(zhì)

　　藥物的苦味和不良?xì)馕冻３?huì)影響患者，特別是兒童用藥。例如，紅霉素有苦味，制成碳酸乙酯和琥珀酸單酯后，苦味消失?？肆置顾刂瞥勺貦八狨ハ嗽械目辔?，制成磷酸酯還避免了注射時(shí)的疼痛。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)2：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本方法

　　1.酯化和酰胺化修飾

　　（1）含有羧基藥物的修飾：常采用酯化和酰胺化修飾。例如，氨芐西林制成匹氨西林、頭孢呋辛制成頭孢呋辛酯、阿司匹林與撲熱息痛成酯得到貝諾酯等。羧基的酯化修飾是一種前藥修飾，是羧酸藥物的前藥。

　　（2）含羥基的藥物修飾：常采用酯化修飾。例如，維生素A和維生素E容易被氧化，形成維生素A醋酸酯和維生素E醋酸酯后性質(zhì)穩(wěn)定。此外，還有氟奮乃靜的庚酸和癸酸酯、氯霉素的棕櫚酸酯、紅霉素的琥珀酸單酯、克林霉素的棕櫚酸酯、睪酮的丙酸酯等。

　?。?）含有氨基藥物的修飾：常采用酰胺化修飾。例如，抗腫瘤藥美法侖的氨基被甲酰化得到氮甲，刺激性下降，抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸的氨基被苯甲?；?，穩(wěn)定性增加。

　　2.成鹽法

　　酸堿性藥物可制成鹽類(lèi)，使藥物水溶性升高，穩(wěn)定性增大，以及減少藥物的刺激性。

　　（1）酸性藥物成鹽：酸性藥物除通常的有機(jī)羧酸外，還包括含有磺酸基、磺酰氨基、磺酰亞氨基、酚羥基或烯醇式羥基、酰亞氨基及酰脲等的藥物。例 如，青霉素及頭孢菌素類(lèi)羧酸的鈉鹽、水楊酸的鈣鹽、降血脂藥普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉等；磺胺類(lèi)抗菌藥含有磺酰氨基，可與堿成鹽，例如磺胺嘧啶的銀鹽和鋅 鹽，可用于抗綠膿桿菌感染。巴比妥類(lèi)和苯妥英的結(jié)構(gòu)分別屬于丙二酰脲和乙內(nèi)酰脲類(lèi)，可制巴比妥鈉和苯妥英鈉，使水溶性增大，方便注射使用。維生素C結(jié)構(gòu)中 的連二烯醇結(jié)構(gòu)，可制成鈉鹽得到維生素C鈉，便于注意使用。

　?。?）堿性藥物?？芍瞥蔁o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。例如，抗過(guò)敏藥氯苯那敏和抗高血壓藥依那普利的馬來(lái)酸鹽、合成肌肉松弛藥阿曲庫(kù)銨的苯磺酸鹽、阿托品的硫酸鹽、嗎啡的鹽酸鹽、毛果云香堿的硝酸鹽以及芬太尼的枸櫞酸鹽等。

　　3.其他修飾法

　?。?）為提高地西泮的水溶性，將地西泮開(kāi)環(huán)，再與賴(lài)氨酸形成酰胺，得到Ro-7355，其水溶性大大高于地西泮，可注射使用。Ro-7355進(jìn)入體內(nèi)后，可被體內(nèi)廣泛存在的肽酶催化水解，脫去賴(lài)氨酸并進(jìn)一步關(guān)環(huán)生成地西泮，發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。

　?。?）維生素B1為季銨鹽的鹽酸鹽，水溶性較大，口服吸收差。將維生素B1的噻唑環(huán)打開(kāi)，再形成二硫化物，可制得優(yōu)硫胺和呋喃硫胺，兩者脂溶性高于維生素B1，口服吸收快速完全，在體內(nèi)可重新形成維生素B1.臨床將優(yōu)硫胺和呋喃硫胺稱(chēng)作長(zhǎng)效的維生素B1.

　　☆ 考點(diǎn)1：先導(dǎo)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的重要性

　　1.新藥的研制和開(kāi)發(fā)關(guān)鍵的任務(wù)是尋找先導(dǎo)化合物

　　在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造、優(yōu)化和設(shè)計(jì)，最終發(fā)現(xiàn)活性高、毒副作用低的適用于臨床的藥物。沒(méi)有先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，就沒(méi)有藥物的發(fā)現(xiàn)。

　　2.先導(dǎo)化合物的含義

　　又稱(chēng)為原型物，有一定藥理作用，但存在諸如活性較弱、毒副作用較大、穩(wěn)定性不好、選擇性差或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳等缺點(diǎn)的化合物。這些先導(dǎo)化合物不能直接作為藥物使用，但可以以此為基礎(chǔ)經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾和改造達(dá)到藥用目的。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)2：先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑

　　1.從天然物中篩選和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　?。?）從植物中發(fā)現(xiàn)

　?、偬烊换钚援a(chǎn)物青蒿素生物利用度低，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到二氫青蒿素、蒿甲醚等；

　?、趶奶窖笞仙贾邪l(fā)現(xiàn)紫杉醇，但水溶性差，后經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到紫杉特爾，水溶性明顯提高；

　?、蹚南矘?shù)中分離得到喜樹(shù)堿，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，得到抗腫瘤伊立替康和拓?fù)涮婵怠?/P>

　?。?）從微生物發(fā)酵中發(fā)現(xiàn)。頭孢菌素C是頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的代謝物，抗菌活性低，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到眾多的活性好可口服的半合成頭孢菌素類(lèi)藥物。

　?。?）從人體內(nèi)活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)。黃體酮為內(nèi)源性孕激素，作用時(shí)間短，不能口服。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到甲羥孕酮和甲地孕酮，作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

　　2.以生物化學(xué)或病理學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　在非甾體抗炎藥的研究過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕癥患者體內(nèi)色氨酸代謝水平異常，為此設(shè)計(jì)出色氨酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到吲哚美辛。

　　3.從藥物的代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　例如，磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。最初人們?cè)趯ふ铱咕幍倪^(guò)程中發(fā)現(xiàn)百浪多息有抗葡萄球菌作用，但它在體外無(wú)活性，只有在體內(nèi)才產(chǎn)生抗菌作用。后發(fā) 現(xiàn)，百浪多息在體內(nèi)還原代謝生成磺胺才產(chǎn)生活性，但磺胺活性較弱，作用時(shí)間短。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到磺胺甲 唑等一大批磺胺類(lèi)藥物。

　　4.從藥物副作用中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　磺胺異丙噻二唑?yàn)橐豢咕帲谥委焸畷r(shí)發(fā)現(xiàn)有降血糖作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到甲苯磺丁脲等磺酰脲類(lèi)降血糖藥。異丙嗪最初是作為鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床的，兼有鎮(zhèn)靜的副作用，在此基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到了氯丙嗪，為臨床常用鎮(zhèn)靜藥。

　　5.由藥物合成中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　環(huán)胞苷為阿糖胞苷的合成中間體，后經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)胞苷也有抗腫瘤作用。

　　6.通過(guò)組合化學(xué)法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　組合化學(xué)法為一新近發(fā)現(xiàn)的方法，可快速提供大量化合物。但此法依賴(lài)于化合物的快速自動(dòng)分離純化技術(shù)和快速自動(dòng)活性篩選系統(tǒng)的使用，設(shè)備昂貴為其主要缺點(diǎn)。

　　7.用普篩法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　很多藥物的先導(dǎo)化合物是經(jīng)過(guò)普篩法發(fā)現(xiàn)的，因此普篩法仍是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)3：先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法

　　1.生物電子等排體的應(yīng)用

　?。?）生物電子等排體的含義。凡具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)，并能產(chǎn)生相似、相關(guān)或相反生物活性的取代基，當(dāng)這些基團(tuán)或取代基的外電子層相似或電子云密度有相似分布，而且分子的形狀相似時(shí)，即可稱(chēng)作生物電子等排體。

　?。?）生物電子等排體的分類(lèi)。分為兩類(lèi)：①經(jīng)典電子等排體；②非經(jīng)典電子等排體。

　?。?）經(jīng)典電子等排體

　?、僖粌r(jià)原子或基團(tuán)：-CH3，-NH2，-OH，-F；

　?、诙r(jià)原子或基團(tuán)：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；

　　③三價(jià)原子或基團(tuán)：-CH=，-N=；

　?、芩膬r(jià)原子或基團(tuán)：=C=，=Si=；

　?、莪h(huán)等價(jià)物：-CH=CH-，-S-.

　?。?）代表性非經(jīng)典電子等排體。非經(jīng)典電子等排體結(jié)構(gòu)差別往往很大，但可產(chǎn)生相同生物活性。例如，抗腫瘤藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤的設(shè)計(jì)。

　　2.前藥原理的應(yīng)用

　?。?）前藥的含義。將有活性的原藥經(jīng)結(jié)構(gòu)改造變成無(wú)藥理活性的化合物，在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)代謝釋放出原藥并產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用，無(wú)藥理活性的化合物稱(chēng)作前體藥物（前藥）。

　　（2）前藥的類(lèi)型

　?、傩纬甚セ那八?。為前藥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，進(jìn)入體內(nèi)后在酯酶催化下水解出原藥。含有羧基或羥基的藥物可通過(guò)與醇或羧酸反應(yīng)制成酯類(lèi)前藥。例如貝諾酯、丙酸睪酮、維生素E醋酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、琥乙紅霉素等。

　?、谛纬甚０被那八帯：被乃幬锟尚纬甚０沸颓八?，進(jìn)入體內(nèi)后在肽酶催化下水解出原藥。例如美法侖的前藥氮甲等。

　　③形成亞氨基的前藥。由氨基與羰基經(jīng)脫水反應(yīng)形成亞氨基（-N=C=）制成，進(jìn)入體內(nèi)后在酸性條件水解釋放出原藥。

　?。?）前藥的用途。①增加藥物的溶解度；②促進(jìn)藥物的吸收；③增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性；④降低毒副作用；⑤延長(zhǎng)作用時(shí)間；⑥消除藥物不適宜的性質(zhì)，使患者容易接受。

　　3.硬藥和軟藥原理

　?。?）硬藥。是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，在體內(nèi)不易發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，不免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，以增加藥物的活性。臨床應(yīng)用的硬藥很少。

　?。?）軟藥。本身有活性的藥物，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)已預(yù)知和可控的代謝途徑很快失活，并生成對(duì)人體無(wú)毒副作用的代謝物而排出體外。

　?。?）軟藥和前藥的區(qū)別。軟藥本身有活性，體內(nèi)代謝后失活；前藥本身無(wú)活性，體內(nèi)代謝后釋放出活性化合物。

　　☆ 考點(diǎn)4：定量構(gòu)效關(guān)系

　　1.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）

　　為在新藥研究中使用的一種方法，是用一定的數(shù)學(xué)模型對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系加以定量解析，并確定出結(jié)構(gòu)與活性之間的量變規(guī)律，為藥物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化指明方向。

　　2.定量構(gòu)效關(guān)系所使用的參數(shù)

　　（1）生物活性參數(shù)：半數(shù)有效量（ED50）、半數(shù)致死量（LD50）、半數(shù)抑制濃度（LC50）；

　　（2）結(jié)構(gòu)參數(shù)：電性參數(shù)，Hammett常數(shù)（σ）、Taft常數(shù)（σ*）、解離常數(shù)（pKa）；

　?。?）疏水性參數(shù)：脂水分配系數(shù)（P）、疏水性常數(shù)（π）；

　　（4）立體參數(shù)：立體參數(shù)（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多維立體參數(shù)。

　　3.Hansch方程

　　是定量構(gòu)效關(guān)系研究中最常使用的數(shù)學(xué)模型；Hansch方法所處理的是分子的二維結(jié)構(gòu)，通常稱(chēng)為2D-QSAR；這種方法只考慮到藥物與生物大分子的作用位點(diǎn)，沒(méi)有考慮到構(gòu)效的變化和動(dòng)態(tài)過(guò)程，只選用了化合物的理化參數(shù)，無(wú)法解釋產(chǎn)生生物活性的本質(zhì)。