【摘要】 目的 綜述

　　近年來改善微循環(huán)障礙藥物及其作用機制。方法 查閱國內(nèi)外近年有關(guān)文獻資料進行分析、歸納和總結(jié)。結(jié)果 改善微循環(huán)藥物包括血管保護藥、抗凝血藥、溶栓去纖藥、抗血小板、降低血粘度藥物及中藥制劑。結(jié)論 微循環(huán)至關(guān)重要，近年對改善微循環(huán)藥物的研究也越發(fā)突出。

　　【關(guān)鍵詞】 改善；微循環(huán)；障礙

　　微循環(huán)（microcirculation）這個名詞是1954年在美國召開的第一屆國際微循環(huán)會議上正式提出的。指微（細）動脈和微（細）靜脈之間微血管的血液循環(huán)。

　　微循環(huán)發(fā)生障礙，可能導致人體器官功能低下，引起一系列疾病。由此可見，改善微循環(huán)至關(guān)重要。

　　常用的改善微循環(huán)障礙藥物有以下幾類。

　　1 血管保護藥

　　1.1 2，5-二羥基苯磺酸鈣 2，5-二羥基苯磺 酸鈣-水合物，結(jié)構(gòu)式如下：

　　Ca²⁺ HOSO₂OHH₂O 分子式：C₁₂H₁₀CaO₁₀S₂·H₂O，分子量為436.4。該藥作為一種微循環(huán)改善劑，1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國藥典。

　　藥理作用：2，5-二羥基苯磺酸鈣通過降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，增加血漿酶原活性物質(zhì)，活化淋巴循環(huán)系統(tǒng)，促進淋巴循環(huán)［1］，降低血液和血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，進而預(yù)防血栓形成，提高紅細胞柔韌性；還可抑制血管活性物質(zhì)（組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素）引起的微血管高滲透作用，促進基底膜膠原的合成，能減少毛細血管基底膜厚度，抑制醛糖轉(zhuǎn)換酶，減少細胞內(nèi)山梨醇的含量，降低山梨醇對血管內(nèi)皮的損傷，從而起到保護微血管的作用［2］。

　　臨床評價：該藥療效確切，效果顯著，安全性高，副作用小。國內(nèi)由西安利君制藥廠生產(chǎn)，商品名為“多貝斯”、“羥苯磺酸鈣膠囊”；進口商品名為“導升明”。

　　1.2 恩必普 該藥為由芹菜和芹菜籽提取的有效物質(zhì)-芹菜甲素的消旋體，屬綠色植物性藥品，主要成分為丁苯酞。該藥可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強的抗腦缺血作用，明顯改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)和腦血流量，改善腦能量代謝、抑制神經(jīng)細胞凋亡。該藥臨床上已用于輕、中度缺血型腦卒中的治療。

　　1.3 遞法明 遞法明的主要成分有天然視紫質(zhì)（rhodopsin）和類黃酮（flavonoid）。它能夠改善微循環(huán)，具有抗炎、抗?jié)B出、抗出血性的作用，其主要的藥理作用分為幾個方面：通過穩(wěn)定毛細血管膠原纖維網(wǎng)增強毛細血管抗性， 維護血管正常的通透性， 改善微循環(huán)， 調(diào)節(jié)微血管血液流量；具有非常強的抗氧化作用， 抑制自由基對毛細血管的損害；加速視紫紅質(zhì)的再生速率，改善（夜）視力，減輕目眩，提高暗適應(yīng)［3］。

　　1.4 蝦青素（Astaxanthin） 蝦青素是一種萜烯類不飽和化合物，是600多種類胡蘿卜素中的一種。蝦青素有極強的抗腫瘤、抗氧化性能，增強免疫力，清除體內(nèi)自由基，還可調(diào)整血流，改善微循環(huán)，減小冠狀動脈和大動脈的血管壁的厚度，抑制動脈硬化［4］。

　　類似的越桔提取物產(chǎn)品還有深圳海王藥業(yè)的眼之寶和四川劍南春生物制品有限公司生產(chǎn)的視明寶等。

　　2 抗凝血藥

　　臨床常用的有肝素、低分子肝素鈣（速碧林）、口服抗凝藥（華法林）。利用這些抗凝藥物防治微循環(huán)障防治凝血因子的消耗，及時中止凝血過程的發(fā)動，阻止阻塞微循環(huán)血流的微血栓繼續(xù)形成。

　　2.1 肝素抗凝作用分子機制 肝素的抗凝活性在于它能特異地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合并使之激活，肝素與抗凝血酶復(fù)合物抑制凝血系統(tǒng)中除Ⅶ因子外的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通過其肽鏈上的五聚糖與抗凝血酶結(jié)合，使后者構(gòu)象發(fā)生改變，從而加快對Xa因子的抑制。

　　目前，上市的低相對分子質(zhì)量肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣及達肝素鈉等，低相對分子質(zhì)量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、較少出血傾向等藥理特性，使其在缺血性卒中及其并發(fā)癥的防治方面得到廣泛應(yīng)用［5］。低分子肝素鈣（速碧林）和低分子肝素鈉與肝素比較，安全性增加，臨床上有逐步替代肝素的趨勢［6］。

　　2.2 華法林抗凝機制 華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前體蛋白的修飾，從而阻斷了凝血的過程。大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)：華法林能使血栓性卒中發(fā)生率減少68％（95％可信區(qū)間為50％～79％），明顯優(yōu)于阿司匹林。阿司匹林的作用機制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中環(huán)氧化酶活性基團第529位絲氨酸乙酰化后失去活性，從而抑制血栓A2的生成［7］。

　　近年來，華法林對房顫患者血栓前狀態(tài)及血栓形成的影響日益受到重視，并取得了一定的研究成果［8］。

　　2.3 希美加群 新一代的凝血酶直接抑制劑（DTIs）中的第一個口服藥物，它是美拉加群（melagatran）的前體藥物，口服后，體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成美拉加群起抗凝作用，其抗凝機制是通過與凝血酶活性位點結(jié)合抑制凝血酶［9，10］。

　　另外，還有凝血酶調(diào)制素［11］，可抑制凝血酶，起到抗凝作用，改善微循環(huán)。

　　3 溶栓去纖藥

　　嚴重的微循環(huán)障礙時，微血管中有微血栓形成，使微血管血流阻塞。因此，只有溶解這些微血栓才能使血流再通。

　　目前，針對血栓性疾病的防治已有抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥。動脈血栓形成中血小板具有重要作用，應(yīng)用抗血小板藥如阿司匹林、波力維等可減少動脈血栓的發(fā)生；而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝，應(yīng)使用抗凝血藥如華法林、肝素［12］。

　　4 抗血小板藥

　　血小板粘附性和聚集性增強不僅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性腦病患者血液流變性障礙的重要成因。抗血小板藥具有抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成、延長已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集藥物如阿司匹林、雙嘧達莫（潘生?。⒗追前嗟?。

　　4.1 阿司匹林（aspirin）的作用機制 阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）是目前世界上應(yīng)用最多的抗血小板聚集藥，它可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過與血小板的環(huán)氧化酶活性位點絲氨酸產(chǎn)生共價鍵性乙?；乖撁甘艿揭种?，從而阻斷花生四烯酸通過環(huán)氧化酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過氧化物（PGG1，PGH2），進而減少血栓素A2的形成［13］。

　　4.2 雙嘧達莫（dipyridamol） 的作用機制 雙嘧達莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP 降解減少，使cAMP水平升高；它還能抑制紅細胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達莫進行腦卒中預(yù)防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用，可增強其療效［14］。

　　4.3 依替巴肽（eptifibatide） 的作用機制 依替巴肽通過與血小板膜上GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點，使血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滯了血小板聚集的最后共同途徑，具有抗血小板作用強、起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。臨床研究表明，該藥對不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死、冠脈介入治療前等患者有改善預(yù)后的有利作用［15］。

　　4.4 拉米非班（lamifiban） 拉米非班是一個新的血小板聚集抑制劑。它通過抑制凝血因子I 和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應(yīng)小等作用。一些大型臨床研究證實，拉米非班在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用［16］。

　　4.5 氯吡格雷（clopidogrel） 化學結(jié)構(gòu)類似于噻氯匹定（ticlopidine），僅在側(cè)鏈上多一個羧甲基，通過阻斷二磷酸腺苷（ADP） 受體而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷（ADP）受體（P-YAC）結(jié)合（減少ADP結(jié)合位點但不影響受體的親和力），阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體（GP Ⅱb/Ⅲa）活化進而抑制血小板聚集［17］。

　　4.6 達美格雷（dazmegrel） 的作用機制 該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶，減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對增多，也促進了內(nèi)皮細胞合成PGI2，在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥。臨床研究表明，該藥僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，而對不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關(guān)，因為PGH2也能與TXA2/PGH2受體結(jié)合激活血小板［18］。

　　近年來隨著血小板生理、生化功能的逐步闡明，許多新型的血小板聚集抑制劑將會不斷出現(xiàn)，抗血小板藥的研究開發(fā)具有廣闊的前景。

　　5 血管擴張藥

　　血管擴張藥有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、眼底病及缺血性腦血管病，也可用于高血壓病的輔助治療。

　　5.1 鈣拮抗劑（尼莫地平） 它屬于5 型電壓依賴性鈣通道阻滯劑，其高脂溶性使其有很高的血腦屏障透過率。在治療血管性癡呆中可能的作用機制［19］：（1）特異性地結(jié)合于腦血管平滑肌細胞受體，減少鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)腦血管張力，擴張腦微血管，改善腦灌流。（2）特異性地結(jié)合于腦神經(jīng)元細胞受體，抑制鈣離子進入神經(jīng)細胞，使衰退的腦神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子濃度恢復(fù)正常，改善腦細胞功能。

　　5.2 胰激肽原酶 又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，商品名為“怡開”，屬于絲氨酸蛋白酶類，在生物體內(nèi)以酶原形式存在。該藥能使激肽原降解成激肽，激肽作用于血管的平滑肌，使小血管和毛細血管擴張，增加毛細血管血流量。它還能激活纖溶酶，降低血粘度，預(yù)防血栓形成［20］。

　　5.3 氨利酮（分子式C10H9N3O） 別名：阿門利酮、氨力農(nóng)、氨雙吡酮、氨吡酮、氨基雙吡酮、氨聯(lián)吡啶酮、強心酮、Inocor、Wincoram、Win-40680，是一種選擇性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，能用于治療心力衰竭，對患心血管疾病的人同樣有效［21］。具有增強心肌收縮力和直接擴張血管的作用，從而促進微循環(huán)。

　　作用機制：本類藥物通過抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細胞內(nèi)的cAMP降解，高濃度的cAMP激活多種蛋白酶，使心肌膜上的鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流，從而松弛血管平滑肌，舒張血管，降低血管阻力，是一種兼有舒張血管活性的強心藥。

　　6 抗膽堿能藥

　　目前， 抗膽堿能藥物主要有東莨菪堿、鹽酸苯環(huán)壬酯、鄰甲苯海拉明、苯胺哌二酮、芐托品等。

　　6.1 東莨菪堿 能解除平滑肌痙攣， 擴張毛細血管， 降低血液的粘稠度， 改善微循環(huán)［22］。

　　6.2 鹽酸苯環(huán)壬酯片 鹽酸苯環(huán)壬酯片（商品名：飛賽樂）是軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所研制的抗膽堿一類新藥，是預(yù)防暈車（船、飛機）等暈動病的第一個國家一類新藥，有中樞抑制、抑制平滑肌的收縮及抑制腺體分泌作用。

　　7 中藥制劑

　　7.1 地奧心血康 中國科學院成都生物研究所研制開發(fā)出來的一種預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)疾病的天然藥物，其活性成分為黃山藥（Dioscorea panthaica）根莖的提取物， 其藥源后來又擴大到穿龍薯蕷（D. nipponica）的根莖。地奧心血康具有活血化瘀、行氣止痛、擴張冠脈血管和改善心肌缺血等功效，地奧心血康的活性物質(zhì)基礎(chǔ)為甾體皂苷， 這也是原料藥材黃山藥和穿龍薯蕷的主要化學成分，將其水解后所得苷元也是作為合成甾體激素藥物的重要原料。地奧心血康還具有抑制血小板功能、清除氧自由基等藥理作用［23］。

　　7.2 復(fù)方丹參滴丸 由丹參、三七、冰片經(jīng)過科學方法提取其有效成分（丹參素、三七皂苷） 而制成的具有高分散度和易吸收的新型制劑。具有擴張冠狀動脈、提高機體抗缺氧能力、擴張外周血管而降壓的作用。復(fù)方丹參滴丸可改善心肌微循環(huán)，緩解心肌缺血，此外，還能激活纖維酶原，促進纖維蛋白轉(zhuǎn)化為裂解產(chǎn)物，產(chǎn)生纖溶作用，從而促進血栓溶解［24］。

　　原廣平［25］通過糖尿病患者應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療前后甲襞微循環(huán)變化，觀察復(fù)方丹參滴丸對糖尿病患者微循環(huán)障礙的療效，得出結(jié)論： 復(fù)方丹參滴丸是治療老年糖尿病微循環(huán)障礙的有效輔助藥物。

　　7.3 川芎嗪 川芎嗪有以下主要作用［26］：（1）抗凝、抑制血小板聚集；（2）增加纖溶活性，降低血粘度；（3）抑制腦缺血時體內(nèi)血小板激活，糾正血循環(huán)中TXB2、巨細胞旁外側(cè)核和腦脊液中Dyn的平衡失調(diào)；（4）解除血管平滑肌痙攣；（5）擴張血管、增加腦血流量、改善微循環(huán)，降低耗氧量。

　　7.4 黃芪注射液 黃芪注射液可擴張冠狀動脈，促進側(cè)支循環(huán)形成，并使血壓下降、外周阻力及室壁張力降低，心肌耗氧量減少，改善心肌缺血，同時增加心肌收縮力，改善心功能。此外，還有抑制心臟重塑作用。黃芪還可以清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化物（MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性， 改善血管內(nèi)皮細胞功能， 穩(wěn)定細胞膜及超微結(jié)構(gòu)， 改善紅細胞變形能力，抑制血小板粘附， 抗血小板聚集， 降低纖維蛋白質(zhì)及全血比粘度［27］。

　　7.5 參附注射液（Shenfu injection，SF） 主要由紅參、附片的有效成分組成。研究表明［28］，SF對可引起微動脈管徑擴大，毛細血管交叉網(wǎng)點數(shù)增加，血流速度加快；對腎上腺素或內(nèi)毒素造模所致的外周微循環(huán)障礙也有類似作用，且作用更強。

　　7.6 四逆湯 四逆湯是一種傳統(tǒng)的中藥，可阻止動脈血壓降低、控制紅細胞的流速，明顯地抑制白細胞溢出小靜脈，而不影響心率和動脈的直徑，能很好地改善內(nèi)毒素引起的腸系膜微循環(huán)障礙［29］。

　　還有文獻［30］報道了Gamazumi（一種莢蓮屬植物）的粗提物（GCE）可抑制氧化和高血糖。它可能還能抑制糖尿病的并發(fā)癥，另外，GCE可抑制血漿葡萄糖和膽固醇總量的增加。

　　其他如丹參、脈絡(luò)寧和葛根素注射液等都有良好的療效。臨床常用的血栓通注射液為三七提取物制成的滅菌水溶液，具有活血祛瘀、擴張血管、改善血液循環(huán)作用。另外，云南白藥集團大理藥業(yè)生產(chǎn)的益脈康（燈盞細辛）片也具有類似療效。

　　近年來隨著對微循環(huán)障礙的深入研究，許多新型的用于改善微循環(huán)障礙的藥物將會不斷出現(xiàn)，改善微循環(huán)障礙藥物的研究開發(fā)具有廣闊的前景。

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