細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制可概括為：

①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；

②對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱為“牽制機(jī)制”（trapping mechanism）；

③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐藥性，其產(chǎn)生機(jī)制是PBPs改變的結(jié)果，高度耐藥性系由于原有的PBP2與PBP3之間產(chǎn)生一種新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產(chǎn)量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；

④細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。研究已證實(shí)抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結(jié)構(gòu)，有二個孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB3基因調(diào)控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素大多經(jīng)過此通道擴(kuò)散入菌體內(nèi)。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現(xiàn)耐藥。綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的產(chǎn)生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD。如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質(zhì)體中，又可使亞胺培南透過性增加5倍以上，其MIC也相應(yīng)地降低，于是細(xì)菌的耐藥性消除。

⑤由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。