胃腸道腫瘤，今天你基因診斷了沒？

──MGH病歷討論：49歲男性直腸腺癌

    直腸癌算不上是什么罕見病，其治療方法多年來一直在逐步改進，治療體系與治療思路也已是日益清晰，外科結(jié)合新輔助放化療的治療效果也有目共睹。此次NEJM(Blaszkowsky, Cusack et al. 2011)上介紹的直腸腺癌病例卻以“基因診斷”的噱頭再次讓人眼前一亮。也許若干年后，病友們會這么打招呼：“今天你基因診斷了沒？”

    簡單的回顧一下病歷：某中年男性3個月前發(fā)現(xiàn)自己大便帶血，并且大便逐漸變細。到醫(yī)院做腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)距肛門邊緣15cm處有一個外生腫物（長6cm，厚3.3cm；活檢病理：絨毛狀腺瘤，中分化腺癌），降結(jié)腸和直腸遠端還各有一個息肉（活檢病理：管狀腺瘤）。核磁發(fā)現(xiàn)多個乙狀結(jié)腸、直腸周圍及左腹股溝淋巴結(jié)；但活檢證實上述淋巴組織無癌浸染。血液檢驗（包括CEA等癌標）均大致正常。

    除了上述羅列的檢驗檢查，患者共進行了腸鏡+活檢、CT、PET-CT、MRI、超聲引導活檢等無數(shù)的檢查，檢驗更是數(shù)不勝數(shù)，這樣的待遇在我國普通民眾怕是享受不起的。在完成了麻省總醫(yī)院（MGH）無數(shù)高端先進的各項檢查之后，疾病診斷明確，治療團隊也制訂了相應(yīng)的治療策略：術(shù)前新輔助放化療+結(jié)腸癌根治術(shù)+術(shù)后輔助化療，以上治療手段也取得了明確效果。

    但以上紛繁復雜的檢驗檢查，收效顯著的治療手段決不是本文的高潮。由于患者相對年齡較年輕并且存在多個息肉，結(jié)合其家族史，治療團隊推薦患者進行癌癥相關(guān)基因檢查，這才真正翻開了眩目多彩的篇章！

    首先，醫(yī)生運用DNA微衛(wèi)星檢測評估患者基因是否存在錯配修復缺陷。微衛(wèi)星是一類DNA重復片段，其長度不同人之間差異很大；但對每一個個人而言，其長度是固定的。如果腫瘤存在錯配修復缺陷，那么其微衛(wèi)星長度和正常DNA就不同了。觀察到微衛(wèi)星的大小變化即所謂微衛(wèi)星不穩(wěn)定性暗示著腫瘤存在基因錯配修復缺陷──更進一步而言，存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者還提示可能存在在其他基因位點的基因突變（例如腫瘤抑制基因的失活等）。本例患者檢測結(jié)果顯示患者存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定！

    隨后，醫(yī)生還進一步對錯配修復缺陷產(chǎn)物進行免疫組化檢測，以彌補微衛(wèi)星不穩(wěn)定分析的不足。本患者結(jié)果顯示MSH6核染色缺失，強烈提示患者可能存在遺傳性突變（例如Lynch綜合征等）。Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）是一種常染色體顯性遺傳病，是最常見的遺傳性結(jié)腸癌綜合征。結(jié)合患者各項檢查結(jié)果，醫(yī)生建議他進一步檢驗以明確是否患有Lynch綜合征。

    臨床上Lynch綜合征的診斷主要依據(jù)阿姆斯特丹標準，其依靠癌癥的家族譜系圖進行診斷，應(yīng)用較為簡便，但也存在著診斷條件苛刻，敏感性差等缺陷。雖然本患者的外祖母、兩位阿姨（外祖母的三女兒、四女兒）均患癌癥，但他仍不符合阿姆斯特丹標準（詳細診斷方法敬請參照原文）。

    盡管不符合阿姆斯特丹標準，但患者復合貝塞斯達（Bethesda）指南（詳見原文）所推薦進行基因檢測的標準，于是醫(yī)生們又為其進行了基因序列檢測。由于MSH2，MLH1，MSH6，PMS2，EpCAM這些基因的突變都可導致Lynch綜合征的發(fā)生，結(jié)合患者免疫組化MSH6核染色缺失的檢測結(jié)果，檢測人員將其定為目標基因。不出所料，該患者MSH6基因發(fā)生突變──第687位氨基酸密碼子突變提早形成終止密碼，Lynch綜合征的診斷也因此成立。

    可能大家會提出這樣的疑問：這名直腸腺癌患者，已經(jīng)在外科明確診斷、準確切除了，為何最后又在所謂的“基因診斷”的“幫助”下又成了一個Lynch綜合征的患者，這究竟有什么意義呢？基因診斷到底能為我們帶來什么呢？

    Blaszkowsky醫(yī)生認為，就這名病人而言，由于其相對年紀輕且通過基因檢測確立了Lynch綜合征的診斷，因此在他接下來的生命旅程中，再次發(fā)生結(jié)腸癌的可能性是比較高的。因此增加對他癌癥相關(guān)的監(jiān)測是必須的。在該病例中基因診斷的意義絕不局限于腫瘤表型檢測，它更是一項遺傳基因檢測。免疫組化結(jié)果顯示核染色缺失，基因測序最終明確了其存在遺傳性突變。那么不僅提示患者需要更為直接的醫(yī)療干預，甚至包括其一代直系親屬也應(yīng)當進行監(jiān)測。

    盡管基因診斷這個名詞現(xiàn)在來看已經(jīng)并不新鮮，但是目前能夠在臨床上真正應(yīng)用的畢竟是少數(shù)醫(yī)院并且也是針對少數(shù)疾病而已。本文所列舉的病例就是對于基因診斷的一個很好的嘗試，相信能夠給不少醫(yī)療同行甚至包括大眾帶來一些啟發(fā)。盡管基因診斷可能會讓患者戴上“癌癥易患者”之類的沉重帽子，但結(jié)合基因診斷結(jié)果開展內(nèi)外科治療，制訂個性化的治療乃至預防保健策略──基因診斷的益處是有目共睹的！相信隨著其在臨床中更深入的應(yīng)用，如何保護患者基因隱私、減少診斷結(jié)果帶來的精神壓力等問題也一定能夠更好地解決。