?。ㄋ幤纷怨芾磙k法附件3；國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號公布，自2007年10月1日起施行）

　　第一部分　治療用生物制品

　　一、注冊分類

　　1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

　　2.單克隆抗體。

　　3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

　　4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

　　5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

　　6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

　　7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

　　8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

　　9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

　　10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

　　11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

　　12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

　　13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

　　14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。

　　15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

　　二、申報資料項目

　?。ㄒ唬┚C述資料

　　1.藥品名稱。

　　2.證明性文件。

　　3.立題目的與依據(jù)。

　　4.研究結(jié)果總結(jié)及評價。

　　5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)。

　　6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

　　（二）藥學(xué)研究資料

　　7.藥學(xué)研究資料綜述。

　　8.生產(chǎn)用原材料研究資料：

　?。?）生產(chǎn)用動物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；

　?。?）生產(chǎn)用細(xì)胞的來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定等研究資料；

　　（3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；

　?。?）生產(chǎn)用其它原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　9.原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料。

　　10.制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。

　　11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，包括參考品或者對照品的制備及標(biāo)定，以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。

　　12.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。

　　13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。

　　14.初步穩(wěn)定性研究資料。

　　15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　?。ㄈ┧幚矶纠硌芯抠Y料

　　16.藥理毒理研究資料綜述。

　　17.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　18.一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　19.急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　20.長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　21.動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　22.遺傳毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　23.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　24.致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。

　　26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻(xiàn)資料。

　　27.復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　　28.依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

　?。ㄋ模┡R床試驗資料

　　29.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

　　30.臨床試驗計劃及研究方案草案。

　　31.臨床研究者手冊。

　　32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準(zhǔn)件。

　　33.臨床試驗報告。

　?。ㄎ澹┢渌?/p>

　　34.臨床前研究工作簡要總結(jié)。

　　35.臨床試驗期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理研究等方面的工作總結(jié)及試驗研究資料。

　　36.對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

　　37.穩(wěn)定性試驗研究資料。

　　38.連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。

　　三、申報資料要求

　?。ㄒ唬┲委熡蒙镏破飞陥筚Y料項目表（資料項目1～15，29～38）

　　注：1.“+”指必須報送的資料；

　　2.“－”指可以免報的資料；

　　3.“±”指根據(jù)申報品種的具體情況要求或不要求。

　?。ǘ┲委熡蒙镏破匪幚矶纠硌芯抠Y料項目要求（資料項目16～28）

　　注：1.“+”指必須報送的資料；

　　2.“－”指可以免報的資料；

　　3.“±”指根據(jù)申報品種的具體情況要求或不要求。

　　四、申報資料說明

　?。ㄒ唬┥暾埮R床試驗報送資料項目1～31；完成臨床試驗后報送資料項目1～6、15和29～38.

　?。ǘC述資料的說明

　　1.資料項目1藥品名稱，包括：通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制定的名稱，應(yīng)說明依據(jù)。

　　2.資料項目2證明性文件包括：

　　（1）申請人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；

　?。?）申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

　?。?）申請新生物制品生產(chǎn)和/或新藥證書時應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床研究批件》復(fù)印件及臨床試驗用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

　　（4）直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。

　　3.資料項目3立題目的與依據(jù)，包括：國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用情況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。

　　4.資料項目4研究結(jié)果總結(jié)及評價，包括：研究結(jié)果總結(jié)，安全、有效、質(zhì)量可控以及風(fēng)險/效益等方面的綜合評價。

　　5.資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內(nèi)容的起草說明，相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。

　　（三）對藥學(xué)研究資料的說明

　　1.生產(chǎn)用原材料涉及牛源性物質(zhì)的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)的資料。

　　2.由人的、動物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟，并應(yīng)提供病毒去除/滅活效果驗證資料。

　　3.生產(chǎn)過程中加入對人有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果的驗證資料，制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。

　　4.資料項目11質(zhì)量研究資料中包括：制品的理化特性分析、結(jié)構(gòu)確證、鑒別試驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料，對純化制品還應(yīng)提供雜質(zhì)分析的研究資料。生產(chǎn)工藝確定以后，應(yīng)根據(jù)測定方法驗證結(jié)果及對多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合制品安全有效性研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評價擬定標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

　　5.按注冊分類15申報的生物制品，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種。

　　6.申報生產(chǎn)時連續(xù)三批試產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對的一致性；如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補充申請重新申報。

　?。ㄋ模λ幚矶纠硌芯抠Y料的說明

　　1.鑒于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，藥理毒理方面的資料項目要求可能并不適用于所有的治療用生物制品。注冊申請人應(yīng)基于制品的作用機(jī)制和自身特點，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、合理地進(jìn)行藥理毒理研究。如果上述要求不適用于申報制品，注冊申請人應(yīng)在申報資料中予以說明，必要時應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。

　　2.原則上，應(yīng)采用相關(guān)動物進(jìn)行生物制品的藥理毒理研究；研究過程中應(yīng)關(guān)注生物制品的免疫原性對動物試驗的設(shè)計、結(jié)果和評價的影響；某些常規(guī)的研究方法如果不適用于申報制品，注冊申請人應(yīng)在申報資料中予以說明，必要時應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。

　　3.常規(guī)的遺傳毒性試驗方法一般不適用于生物制品，因此通常不需要進(jìn)行此項試驗；但如果制品存在特殊的安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報送相關(guān)的研究資料。

　　4.對用于育齡人群的生物制品，注冊申請人應(yīng)結(jié)合其制品特點、臨床適應(yīng)癥等因素對制品的生殖毒性風(fēng)險進(jìn)行評價，必要時應(yīng)報送生殖毒性研究資料。

　　5.常規(guī)的致癌試驗方法不適用于大部分生物制品，但注冊申請人應(yīng)結(jié)合制品的生物活性、臨床用藥時間、用藥人群等因素對制品的致癌風(fēng)險進(jìn)行評價。如果制品可能存在致癌可能，應(yīng)報送相關(guān)的研究資料。

　　6.注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應(yīng)報送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引起溶血反應(yīng)的生物制品應(yīng)進(jìn)行溶血性試驗。

　　7.對于存在藥物依賴性擔(dān)憂（如需反復(fù)使用、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的制品，注冊申請人應(yīng)根據(jù)制品的作用機(jī)制評價其產(chǎn)生依賴性的可能，必要時應(yīng)報送依賴性研究資料。

　　8.注冊分類2的制品（單克隆抗體）：

　?。?）當(dāng)抗原結(jié)合資料表明，靈長類為最相關(guān)種屬時，應(yīng)考慮采用此類動物進(jìn)行單克隆抗體的主要藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究。

　?。?）涉及毒理和藥代動力學(xué)試驗時，應(yīng)當(dāng)選擇與人有相同靶抗原的動物模型進(jìn)行試驗。無合適的動物模型或無攜帶相關(guān)抗原的動物，且與人組織交叉反應(yīng)性試驗呈明顯陰性，可免報毒理研究資料，并需提供相關(guān)依據(jù)。

　?。?）免疫毒性研究應(yīng)考察單克隆抗體與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)，如與人組織或者細(xì)胞的交叉反應(yīng)性等。如有合適的模型，交叉反應(yīng)試驗除了體外試驗，還應(yīng)在動物體內(nèi)進(jìn)行。對具有溶細(xì)胞性的免疫結(jié)合物或者具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）的抗體，還應(yīng)考慮進(jìn)行一種以上動物重復(fù)劑量的動物毒性試驗，在毒性試驗設(shè)計和結(jié)果評價中尤其應(yīng)關(guān)注其與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)。

　　9.注冊分類3的制品（基因治療制品）的藥理毒理研究應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

　?。?）研究應(yīng)采用相關(guān)動物進(jìn)行。原則上，基因治療制品的相關(guān)動物對基因表達(dá)產(chǎn)物的生物反應(yīng)應(yīng)與人體相關(guān)；如果制品采用病毒載體，動物還應(yīng)對野生型病毒易感。

　　（2）常規(guī)的藥代動力學(xué)研究方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動學(xué)研究應(yīng)重點考察導(dǎo)入基因的分布、消除，基因是否整合于宿主體細(xì)胞和生殖細(xì)胞基因組；基因表達(dá)產(chǎn)物的藥代動力學(xué)行為；載體物質(zhì)的分布和消除等。

　?。?）應(yīng)根據(jù)導(dǎo)入基因和基因表達(dá)產(chǎn)物的分布和消除數(shù)據(jù)，同時結(jié)合臨床用藥人群和用藥時間等因素評價制品產(chǎn)生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要時應(yīng)提供相關(guān)研究資料。

　　10.注冊分類5中的人血液制品，如使用劑量不超過生理允許劑量范圍，且未進(jìn)行特殊工藝的處理，未使用特殊溶劑，在提出相關(guān)資料或證明后，可免報安全性研究資料（資料項目19～28）。

　　11.對注冊分類7、10和15的生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時包括藥代動力學(xué)特征）與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關(guān)動物進(jìn)行試驗研究，長期毒性試驗的期限可僅為一個月；主要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項主要動物藥效學(xué)試驗，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證其與已上市制品的一致性，也可提出理由申請減免相應(yīng)的藥理毒理研究。

　　12.對于注冊分類8的制品，應(yīng)考慮進(jìn)行對正常菌群影響的研究。

　　13.對于注冊分類13的制品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)劑型改變的特點及可能涉及的有關(guān)藥學(xué)和臨床等方面的情況綜合考慮，選擇相應(yīng)的試驗項目。

　?。?）對于不改變原劑型的臨床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變，一般僅需提供溶血性和局部刺激性試驗；根據(jù)處方變化情況，必要時需提供其他相關(guān)毒性研究資料；

　?。?）脂質(zhì)體等可能改變原制品藥代動力學(xué)行為的特殊制劑，應(yīng)在新舊劑型動物藥代動力學(xué)比較研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合制品的性質(zhì)、安全范圍、臨床適應(yīng)癥和用藥人群等因素設(shè)計藥理毒理研究，并提交相關(guān)研究資料。

　　14.對于注冊分類14的制品，如果有充分的試驗和/或文獻(xiàn)依據(jù)證實其與改變給藥途徑前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性方面相似，則可提出減免該類制品的某些研究項目。

　?。ㄎ澹┢渌?/p>

　　1.體內(nèi)診斷用生物制品按治療用生物制品相應(yīng)類別要求申報并提供相關(guān)技術(shù)資料。

　　2.生物制品增加新適應(yīng)癥的，按照該藥品相應(yīng)的新藥注冊分類申報并提供相關(guān)資料。如藥學(xué)方面無改變且臨床用藥劑量和周期未增加，可免報相應(yīng)的藥學(xué)、毒理和藥代動力學(xué)研究資料。

　　五、關(guān)于臨床試驗的說明

　　1.申請新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。

　　2.臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。

　　3.臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。

　　4.注冊分類1～12的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗。

　　5.注冊分類13～15的制品一般僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

　　6.對創(chuàng)新的緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)的對比研究和臨床試驗。

　　六、進(jìn)口治療用生物制品申報資料和要求

　?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目要求

　　申報資料按照《注冊申報資料項目》要求報送。申請未在國內(nèi)外上市銷售的制品，按照注冊分類1的規(guī)定報送資料；申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，按照注冊分類7的規(guī)定報送資料；申請已在國內(nèi)上市銷售的生物制品，按照注冊分類15的規(guī)定報送資料。

　?。ǘ┵Y料項目2證明性文件的要求和說明

　　1.資料項目2證明性文件包括以下資料：

　　（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

　　申請未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的制品，本證明文件可于完成在中國進(jìn)行的臨床試驗后，與臨床試驗報告一并報送。

　　（2）由境外制藥廠商常駐中國代表機(jī)構(gòu)辦理注冊事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。

　　境外制藥廠商委托中國代理機(jī)構(gòu)代理申報的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機(jī)構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

　?。?）申請的制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

　　2.說明

　?。?）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須經(jīng)所在國公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認(rèn)證；

　?。?）在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件；

　?。?）未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的制品，可以提供在其他國家或者地區(qū)上市銷售的證明文件，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。但該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件須由生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。

　　（三）其他資料項目的要求

　　1.資料項目29應(yīng)當(dāng)報送該制品在生產(chǎn)國家或者地區(qū)為申請上市銷售而進(jìn)行的全部臨床試驗的資料。

　　2.全部申報資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，且中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。

　　3.生物制品標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。

　?。ㄋ模┰谥袊M(jìn)行臨床試驗的要求

　　1.申請未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1的規(guī)定申請臨床試驗。

　　2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類7的規(guī)定申請臨床試驗。

　　3.申請已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類15的規(guī)定申請臨床試驗。

　　第二部分　預(yù)防用生物制品

　　一、注冊分類

　　1.未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。

　　2.DNA疫苗。

　　3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

　　4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

　　5.采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

　　6.已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。

　　7.采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

　　8.與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。

　　9.更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

　　10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

　　11.改變給藥途徑的疫苗。

　　12.改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

　　13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

　　14.擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

　　15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。

　　二、申報資料項目

　　1.綜述資料：

　　（1）新制品名稱；

　?。?）證明性文件；

　?。?）選題目的和依據(jù)；

　?。?）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)；

　?。?）包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

　　2.研究結(jié)果總結(jié)及評價資料。

　　3.生產(chǎn)用菌（毒）種研究資料：

　?。?）菌（毒）種的來源、特性和鑒定資料；

　?。?）種子批的建立和檢定資料；

　　（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料；

　?。?）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用工作種子批的檢定報告。

　　4.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)研究資料：

　?。?）細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料；

　　（2）細(xì)胞庫的建立和檢定資料；

　?。?）細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料；

　?。?）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)工作細(xì)胞庫的檢定報告；

　　（5）培養(yǎng)液及添加成份的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。

　　5.生產(chǎn)工藝研究資料：

　?。?）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料；

　　（2）制劑的處方和工藝及其確定依據(jù)，輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　6.質(zhì)量研究資料，臨床前有效性及安全性研究資料：

　?。?）質(zhì)量研究及注冊標(biāo)準(zhǔn)研究資料；

　　（2）檢定方法的研究以及驗證資料；

　?。?）與同類制品比較研究資料；

　?。?）產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動物試驗保護(hù)性的分析資料；

　　（5）動物過敏試驗研究資料；

　?。?）動物安全性評價資料。

　　7.制造及檢定規(guī)程草案，附起草說明和相關(guān)文獻(xiàn)。

　　8.臨床試驗申請用樣品的制造檢定記錄。

　　9.初步穩(wěn)定性試驗資料。

　　10.生產(chǎn)、研究和檢定用實驗動物合格證明。

　　11.臨床試驗計劃、研究方案及知情同意書草案。

　　12.臨床前研究工作總結(jié)。

　　13.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗綜述資料。

　　14.臨床試驗總結(jié)報告，包括臨床試驗方案、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件等。

　　15.臨床試驗期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的工作總結(jié)及試驗研究資料。

　　16.確定疫苗保存條件和有效期的穩(wěn)定性研究資料。

　　17.對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及其修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

　　18.連續(xù)三批試產(chǎn)品的制造及檢定記錄。

　　三、申報資料項目表

　　注：1.“＋”指必須報送的資料；

　　2.“－”指毋須報送的資料；

　　3.“±”指根據(jù)申報品種的具體情況要求或不要求。

　　四、申報資料的說明

　　1.申請臨床試驗報送資料項目1～11；完成臨床試驗后報送資料項目1、2和12～18.

　　2.資料項目1：

　　（1）新制品名稱：包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據(jù)等，新制定的名稱，應(yīng)說明依據(jù)。

　?。?）證明性文件包括：

　?、偕暾埲藱C(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；

　　②申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)的說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

　?、凵暾埿律镏破飞a(chǎn)時應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床研究批件》復(fù)印件及臨床試驗用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

　　④直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。

　?。?）立題目的與依據(jù)：包括國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、接種使用情況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。

　?。?）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內(nèi)容的起草說明，相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。

　　3.資料項目3：

　?。?）菌（毒）種的來源、特性和鑒定資料包括：生產(chǎn)用菌（毒）種的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對細(xì)胞基質(zhì)的適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護(hù)力試驗等研究；

　?。?）種子批的建立和檢定資料包括：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關(guān)資料，包括各種子批的代次、制備、保存，對種子庫進(jìn)行全面檢定，檢定項目包括外源因子檢測、鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進(jìn)行基因序列測定；

　?。?）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定限定代次的研究資料，檢定項目參見種子批的檢定項目。

　　4.資料項目4：

　?。?）細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料包括：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等），生物學(xué)特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤試驗等研究；對于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗，原則上所用細(xì)胞基質(zhì)的安全性風(fēng)險不可高于已上市疫苗；

　?。?）細(xì)胞庫的建立和檢定資料包括：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫建庫的有關(guān)資料，包括各細(xì)胞庫的代次、制備、保存，對細(xì)胞庫進(jìn)行全面檢定，檢定項目包括生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等；

　?。?）細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定使用的限定代次，檢定項目參照細(xì)胞庫的檢定項目，并增加致腫瘤試驗；

　?。?）培養(yǎng)液及添加成份中涉及牛源性物質(zhì)的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)的資料；

　?。?）細(xì)菌疫苗一般可免報本項資料。

　　5.資料項目5：

　?。?）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究資料包括：優(yōu)化生產(chǎn)工藝的主要技術(shù)參數(shù)，細(xì)菌（或者病毒）的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質(zhì)的提取和純化、對人體有潛在毒性物質(zhì)的去除及去除效果驗證、偶合疫苗中抗原與載體的活化、偶合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、各中間體以及終產(chǎn)品的收獲量與質(zhì)量等相關(guān)的研究資料；檢驗分析和驗證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品的質(zhì)量情況；

　　（2）生產(chǎn)過程中加入對人有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果的驗證資料，制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。

　　6.資料項目6（1）：

　?。?）對于純化疫苗等，質(zhì)量研究一般包括抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等的檢測，同時應(yīng)進(jìn)行非有效成份含量（或者有害雜質(zhì)殘留量）分析并制定相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)；

　?。?）聯(lián)合疫苗、偶合疫苗和多價疫苗中各單組份的質(zhì)量研究和檢定結(jié)果；

　?。?）生產(chǎn)工藝確定以后，應(yīng)根據(jù)多批試制產(chǎn)品的檢定結(jié)果，用統(tǒng)計學(xué)方法分析確定產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)；

　　（4）按注冊分類15申報的疫苗，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種；

　　（5）采用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，應(yīng)參照治療用生物制品要求提供相應(yīng)資料。

　　7.資料項目6（3）：

　　如已有同類疫苗上市，需與已上市疫苗進(jìn)行比較研究；如在已上市疫苗的基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)變更，需與原疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究；對于聯(lián)合疫苗，需與各單獨疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究。

　　8.資料項目6（6）：

　?。?）對類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應(yīng)提供毒性逆轉(zhuǎn)試驗研究資料；

　?。?）根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等，提供有關(guān)的毒性試驗研究資料。

　　9.資料項目9和16：

　　疫苗的穩(wěn)定性試驗一般需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下，每隔一定時間檢測效力/活性等指標(biāo)，分析變化情況，在重要時間點需進(jìn)行全面檢測。此外，尚需進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究。

　　10.資料項目18：

　　申報生產(chǎn)時連續(xù)三批試產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對的一致性；如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補充申請重新申報。

　　五、關(guān)于臨床試驗的說明

　　1.臨床試驗的受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低受試者（病例）數(shù)的要求。

　　2.臨床試驗的最低受試者（病例）數(shù)（試驗組）要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。

　　3.注冊分類1～9和14的疫苗按新藥要求進(jìn)行臨床試驗。

　　4.注冊分類10的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研究資料，可免做臨床試驗。

　　5.注冊分類11的疫苗，一般應(yīng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗，但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做Ⅰ期臨床試驗。

　　6.注冊分類12和15的疫苗，一般僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

　　7.注冊分類13中改變免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期臨床試驗。

　　8.應(yīng)用于嬰幼兒的預(yù)防類制品，其I期臨床試驗應(yīng)當(dāng)按照先成人、后兒童、最后嬰幼兒的原則進(jìn)行。

　　9.每期的臨床試驗應(yīng)當(dāng)在設(shè)定的免疫程序完成后進(jìn)行下一期的臨床試驗。

　　10.對于首次申請在中國上市的疫苗，應(yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗。

　　六、進(jìn)口預(yù)防用生物制品申報資料和要求

　?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目要求

　　申報資料按照《注冊申報資料項目》要求報送。申請未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，按照注冊分類1的規(guī)定報送資料；申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗，按照注冊分類6規(guī)定報送資料；申請已在國內(nèi)上市銷售的疫苗，按照注冊分類15的規(guī)定報送資料。

　　（二）資料項目1.（2）證明性文件的要求和說明

　　1.資料項目1.（2）證明性文件包括以下資料：

　　（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

　　申請未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，本證明文件可于完成在中國進(jìn)行的臨床試驗后，與臨床試驗報告一并報送。

　　（2）由境外制藥廠商常駐中國代表機(jī)構(gòu)辦理注冊事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。

　　境外制藥廠商委托中國代理機(jī)構(gòu)代理申報的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機(jī)構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

　?。?）申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

　　2.說明

　?。?）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須經(jīng)所在國公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認(rèn)證；

　?。?）在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件；

　?。?）未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的，可以提供在其他國家或者地區(qū)上市銷售的證明文件，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須由生產(chǎn)國或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。

　?。ㄈ┢渌Y料項目的要求

　　1.資料項目13應(yīng)當(dāng)報送該制品在生產(chǎn)國家或者地區(qū)為申請上市銷售而進(jìn)行的全部臨床試驗的資料。

　　2.全部申報資料應(yīng)當(dāng)譯成中文并附原文，其中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。

　　3.疫苗標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。

　?。ㄋ模┰谥袊M(jìn)行臨床試驗的要求

　　1.申請未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1的規(guī)定申請臨床試驗。

　　2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類6的規(guī)定申請臨床試驗。對于首次申請在中國上市的疫苗，應(yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗。

　　3.申請已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類15的規(guī)定申請臨床試驗。