（國食藥監(jiān)注[2004]310號）

　　各口岸藥品檢驗所：

　　為加強進口藥品注冊管理，保證進口藥品注冊檢驗工作的規(guī)范化，我局制訂了《進口藥品注冊檢驗指導原則》，現(xiàn)印發(fā)你們，請認真貫徹執(zhí)行。

　　附件：1.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品質量標準復核通知單（略）

　　2.中國藥品生物制品檢定所進口藥品質量標準復核通知件（略）

　　3.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準格式（略）

　　4.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準復核說明格式（略）

國家食品藥品監(jiān)督管理局  

二○○四年六月二十五日

進口藥品注冊檢驗指導原則

　　進口藥品注冊檢驗系指國家食品藥品監(jiān)督管理局指定口岸藥品檢驗所對申請注冊的進口藥品質量標準的有效性和可行性進行復核及樣品的實驗室考核。為保證進口藥品注冊檢驗工作的規(guī)范化，特制訂本指導原則。

　　一、進口藥品注冊檢驗程序及時限

　?。ㄒ唬┻M口藥品注冊檢驗依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司下發(fā)的《進口藥品質量標準復核通知單》（附件1）進行。中國藥品生物制品檢定所具體負責組織實施。

　?。ǘ┥暾埲嗽谑盏絿沂称匪幤繁O(jiān)督管理局藥品注冊司下發(fā)的《進口藥品質量標準復核通知單》后，應將下列資料和樣品，及時報送中國藥品生物制品檢定所：

　　1.申報品種的出廠及貨架期的中、英文質量標準、檢驗方法及相關的生產工藝資料（文字資料及電子版資料各一份）；

　　2.三批已在國外或國內上市的樣品及出廠檢驗報告書，每批為全檢量的三倍量；生物制品可根據(jù)其品種要求，提供相應的半成品（原液）及其制造及檢定記錄；

　　3.檢驗用標準品（對照品）及檢驗報告書。

　?。ㄈ┲袊幤飞镏破窓z定所收到進口藥品注冊檢驗的資料和樣品后，應在5個工作日內確定進行進口藥品注冊檢驗工作的口岸藥品檢驗所，向有關口岸藥品檢驗所下發(fā)《進口藥品質量標準復核通知件》（附件2），并將質量標準和樣品等一并發(fā)給承擔工作的口岸藥品檢驗所。

　?。ㄋ模┏袚ぷ鞯目诎端幤窓z驗所在收到《進口藥品質量標準復核通知件》后，方可開始進行質量標準復核工作。復核工作應在收到《進口藥品質量標準復核通知件》和相關資料及復核用樣品、標準品后60個工作日內完成。

　　進口生物制品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所負責，其注冊檢驗及質量標準復核工作應當在60個工作日內完成，特殊制品及疫苗等制品的復核工作可在90個工作日內完成。如有特殊情況，應通知申請人，并說明原因。

　?。ㄎ澹└骺诎端幤窓z驗所完成所承擔品種的質量標準復核工作后，應將復核后的質量標準、復核說明及檢驗報告書一式五份報中國藥品生物制品檢定所。同時應報送電子版的質量標準和復核說明，格式為Microsoft Word.

　　（六）中國藥品生物制品檢定所在收到口岸所報送的質量標準后，應在20個工作日內組織專家遵照復核原則，完成報送質量標準的審核。若報送的質量標準須做補充或修訂，則應出具書面意見告知復核單位。復核單位應在規(guī)定時限內完成修訂工作，并連同復核標準起草說明及檢驗報告書等及時呈報中國藥品生物制品檢定所。

　?。ㄆ撸┵|量復核過程中發(fā)現(xiàn)藥品質量問題的，由中國藥品生物制品檢定所負責提出處理意見及時上報國家食品藥品監(jiān)督管理局。

　?。ò耍┙泧沂称匪幤繁O(jiān)督管理局審查批準注冊的進口藥品，其復核后的質量標準為進口藥品注冊標準，作為進口藥品檢驗的法定標準。該標準由中國藥品生物制品檢定所按統(tǒng)一格式編號，編號格式為：JXxxxxxxxx、JZxxxxxxxx、JSxxxxxxxx（X代表化學藥品；Z代表中藥；S代表生物制品；數(shù)字的前四位為年份，后四位為序號）。

　?。ň牛┙泧沂称匪幤繁O(jiān)督管理局批準的進口藥品注冊標準由中國藥品生物制品檢定所印發(fā)各口岸藥品檢驗所，在進口藥品口岸檢驗時使用。

　　二、質量標準的復核原則

　?。ㄒ唬┵|量標準復核應嚴格按企業(yè)申報的貨架期標準的內容進行復核，不可隨意減少項目。

　　1.有關物質檢查如果生產企業(yè)不能提供雜質對照品時，可請生產企業(yè)修訂為自身對照法，但應同時提供響應因子、相對保留時間及檢測靈敏度等方法學驗證的數(shù)據(jù)。

　　2.含量測定項有兩種或兩種以上檢測方法，應選擇準確度高、重現(xiàn)性和專屬性強、易于操作的一種方法；制劑應優(yōu)先考慮能反映穩(wěn)定性和專屬性的方法。

　　3.口服制劑中的輔料、穩(wěn)定劑、抗氧劑、包衣色素等，一般情況下在檢驗項目中可不作規(guī)定。

　　4.如申報品種的質量標準中檢測項目涉及特殊儀器，且無其他方法代替時。可暫不檢驗。但應寫入質量標準的正文，并加注“*”，“注明：此項目檢查為特殊儀器，口岸檢驗暫不執(zhí)行，以生產企業(yè)的自檢報告結果為準”，并在相應的復核說明處寫明原因。

　　（二）質量標準復核須考核該標準能否全面控制產品的質量。若該品種已收載于國際通用藥典或世界衛(wèi)生組織有關生物制品的規(guī)程，則應與國際通用藥典的標準或世界衛(wèi)生組織有關生物制品的規(guī)程進行比較。若該品種已在我國上市，則尚須與我國國家藥品標準進行比較。若國際通用藥典標準的限度不同，需經考核加以確定。

　　凡我國現(xiàn)行國家藥品標準或《中國生物制品規(guī)程》已有規(guī)定的檢驗項目和質控指標，不論國外藥典收載與否，復核標準都不得低于國家藥品標準或《中國生物制品規(guī)程》的規(guī)定。

　　（三）修改原質量標準的有關項目、含量限度和檢測方法要有充分理由；修改原檢驗方法，須按照《中國藥典》現(xiàn)行版附錄的指導原則進行方法學驗證，與原檢驗方法進行對照，并提供試驗數(shù)據(jù)。對質量標準項目、含量限度和檢測方法的增加或者修改均應取得申請人的書面同意。

　?。ㄋ模┮堰M行過質量標準復核的品種，再注冊申請時，若我國現(xiàn)行國家藥品標準對該品種已有新的規(guī)定，則應重新修訂或增訂檢驗項目。一般按照復核要求進行單項復核及檢驗，并對原復核標準進行審核修訂，整理出完整的復核標準，并取得申請人的書面同意。

　　三、復核標準的撰寫要求

　　（一）復核的質量標準須按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》的統(tǒng)一格式整理，并按照《國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準》（附件3）的格式打印，應用宋體四號字，并注明生產企業(yè)、生產國別及復核單位。

　?。ǘ┵|量標準復核應對申請注冊的生產企業(yè)的三批樣品進行檢驗，個別生物制品還需對三批樣品的半成品（原液）進行復核，出具國內注冊檢驗藥品檢驗報告書。“檢驗目的”寫為“注冊檢驗”，“生產單位或產地”注明國別，“檢驗依據(jù)”寫為“擬定進口注冊標準”，其它均按藥品檢驗報告書管理的有關規(guī)定執(zhí)行。

　　四、起草說明的撰寫要求

　?。ㄒ唬┵|量標準復核起草說明按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》品種項下的項目次序，逐一加以說明。復核起草說明應包括對質量標準復核原則的執(zhí)行情況、標準修改的原因、方法驗證的數(shù)據(jù)、復核過程發(fā)現(xiàn)的情況和經驗等。并按照《國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準復核說明》（附件4）的格式打印，應用宋體四號字。

　?。ǘ鴮懸螅?

　　1.概況：寫明進口藥品中英文名稱和商品名、生產企業(yè)和國別、申請人、申請編號及復核編號；對送檢三批樣品檢驗的結論意見。

　　2.重點介紹復核后的質量標準與原企業(yè)標準、國際通用藥典、我國國家藥品標準比較的情況，如有不同或有項目的增減，應詳述理由。

　　3.對藥品技術審評中提出的質量標準復核時需注意的問題及修訂建議采納情況的說明。沒有采納的應詳述理由。

　　4.品名應根據(jù)《中國藥品通用名稱》或《中國生物制品規(guī)程》中《生物制品命名規(guī)則》進行命名（一般不標注商品名）?！吨袊幤吠ㄓ妹Q》未收載的品種，應要求申請人出具國家藥典委員會的命名復函。原料藥必須注明結構式、分子式、化學名、英文通用INN名；單方制劑必要時注明主成分結構式、分子式、化學名、英文名；復方制劑須注明處方。

　　5.復核項目中若有對原方法進行修訂或增加檢測項目的，應按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》格式的順序按以下要求加以說明。生物制品按《中國生物制品規(guī)程》的格式書寫。

　　（1）性狀：在復核過程中如有改動應加以說明。

　?。?）鑒別：

　?、偃粲帽由V法，應寫清楚操作的條件及注意點，說明主斑點的Rf值，并提供薄層色譜圖的照片或圖譜。

　?、谌粼黾踊蚋挠每梢娮贤馕展庾V特征，有最大吸收峰、最小吸收峰、肩峰等，應附圖并且說明波長位置；有吸收度或吸收度比值，應寫明檢品的實測結果。

　　③其它對紅外光譜、離子反應、高效液相色譜法等有修改的皆應加以說明。

　?。?）檢查：

　　①對某些項目如pH、裝量、重金屬、溶液的澄清度和顏色、不溶性微粒、砷鹽等有修改的應加以說明。

　?、趯τ嘘P物質、降解產物、異構體、殘留有機溶劑等檢查項進行修改，如采用薄層色譜法應寫明最低檢出量，并附照片或圖譜。如采用高效液相色譜法用雜質對照品時，應說明最低檢測量，用自身對照或面積歸一化法時，應附圖并說明測試中色譜峰的分離度。

　　③若增加含量均勻度的測定，其檢查方法應盡可能與含量測定相一致，如不一致應給予說明（或進行方法學驗證）。

　　④若修訂溶出度或釋放度的測定：

　　a溶出度檢查：說明過濾的方式，如過濾對樣品有吸附，影響檢測結果的，應加以說明。

　　b釋放度檢查：配制的溶劑或測試方法中有特殊要求的，均應在復核說明中加以說明。

　　（4）若重新制定含量測定方法：

　?、賾獙懨鳒y試中的注意事項及測試的結果。

　?、诔萘糠治龇ㄅc重量分析法外，均應進行方法學驗證實驗。在制劑測定中，注意輔料是否干擾，并進行加樣回收率試驗，寫明實驗結果、色譜條件。

　　③采用高效液相色譜法測試含量時，應說明系統(tǒng)適用性試驗的要求，給出復核實驗條件下的系統(tǒng)適用性試驗和典型圖譜，如色譜柱有特殊要求，也應加以注明。

　　五、其它要求：

　?。ㄒ唬┥暾堊云贩N若有多種規(guī)格的液體制劑，若主藥濃度相同，可以根據(jù)具體情況復核一種規(guī)格的三批樣品（生物制品可以僅復核最大裝量的規(guī)格）；質量標準正文［規(guī)格］項下，按申請注冊的規(guī)格全部列入。若主藥濃度不一致，應復核申報的所有規(guī)格的各三批樣品。

　　（二）送檢的樣品除特殊情況外，各復核單位不得擅自更換樣品。送檢的三批樣品中如有樣品按擬定的進口注冊標準檢驗不符合規(guī)定，須連同擬定的進口注冊標準報中國藥品生物制品檢定所，由中國藥品生物制品檢定所出具意見后上報國家食品藥品監(jiān)督管理局。