新藥研制的重要途徑

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天然藥物曾經(jīng)是藥物的唯一來源，但隨著化學(xué)合成藥物的發(fā)展，天然藥物與化學(xué)合成成為發(fā)現(xiàn)新藥的兩個不同途徑，彼此相輔相成，缺一不可。由于天然藥物結(jié)構(gòu)的多樣性和作用機制的獨特性是化學(xué)合成藥物無法取代的，所以天然藥物化學(xué)對于藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)作用無法估量。許多重要的藥物如紫杉醇、長春堿等，若沒有天然藥物化學(xué)的介入，很難想象能夠發(fā)現(xiàn)這些藥物，因此天然藥物化學(xué)過去是現(xiàn)在仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。據(jù)統(tǒng)計，目前天然藥物約占全部藥物的30%，其中處方藥占到50%以上。美國FDA近十年批準(zhǔn)的新藥中，天然藥物及其半合成或類似物的比例接近40%。天然藥物化學(xué)在新藥研究的重要作用主要體現(xiàn)在以下四個方面：

1：通過天然藥物化學(xué)成分直接研制出新藥。如青蒿素、麻黃素、黃連素、阿托品、利血平、洋地黃毒苷等藥物?？梢詮钠湓参镏刑崛?、分離出來供臨床使用。這些直接來源于天然藥物有效成分的藥物療效好、毒副作用小，在植物中含量較高，仍然是臨床的常用藥物。

2：有些從天然藥物中提取出來有效成分的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單，可以用化學(xué)合成方法大量生產(chǎn)，供臨床使用。如麻黃素、阿托品、天麻素等藥物。

3：通過先導(dǎo)化合物開發(fā)新藥。有些天然藥物的有效成分生物活性不太強，或毒副作用較大，或結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，或藥源太少，或溶解度不夠好等，可以將其作為先導(dǎo)化合物，進行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造，通過對其衍生物進行生物活性的篩選，尋找療效更好、毒副作用更小、制備更容易、使用更方便的藥物。如嗎啡是從鴉片中分離出來的一個具有很強的麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用的單體藥物，但其成癮性極大，在臨床上被嚴(yán)格限制使用。通過對嗎啡進行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)一系列療效好、成癮性小的藥物，如哌替啶為嗎啡鎮(zhèn)痛作用的合成代用品，它既保留了嗎啡鎮(zhèn)痛有效的結(jié)構(gòu)部分，又比嗎啡的成癮性小得多。又如青蒿素是從中藥青蒿中提取、分離出來的抗瘧疾的有效成分，但青蒿素在水和油中的溶解度均不好，臨床使用不方便，影響療效。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，將青蒿素結(jié)構(gòu)中的羰基還原成羥基，再制備成水溶性的青蒿琥珀單酯鈉和脂溶性的蒿甲醚，這兩個青蒿素的衍生物都有速效、低毒、溶解性好、生物利用度高、便于臨床使用等優(yōu)點，目前已應(yīng)用于臨床。

擴大藥源。有些有效成分在天然藥物中含量少、或該天然藥物資源有限、產(chǎn)量小、價格高，可以從其他植物中尋找其代用品，擴大藥源，大量生產(chǎn)供臨床使用。如黃連素是黃連中的有效成分，用量很大，用黃連來提取黃連素生產(chǎn)成本高。通過天然藥物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)三顆針、黃柏、古山龍等植物均含有黃連素，現(xiàn)用來作為生產(chǎn)黃連素的原料。

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