眾所周知，氧氣對于人體細(xì)胞的生存和運作都是必需的。不過，癌細(xì)胞卻是個例外，它們即便在缺氧的情況下仍可快速生長。有時，腫瘤的快速生長超過了血管新生的速度，使得某些距離血管較遠(yuǎn)的癌細(xì)胞無法得到充分的氧氣供應(yīng)，處于“窒息”狀態(tài)。這時，癌細(xì)胞通過對基因表達(dá)進(jìn)行“宏觀調(diào)控”，關(guān)閉了大部分耗氧的生物過程，只留下那些維持存活必需的部分。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）在這里發(fā)揮了重要作用。每當(dāng)處于缺氧環(huán)境中時，癌細(xì)胞中的HIF就被激活表達(dá)，并通過發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用，降低乃至關(guān)閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細(xì)胞主要的能量產(chǎn)生方式。然而，對于癌細(xì)胞線粒體之外的耗氧過程在缺氧環(huán)境下的調(diào)控，科學(xué)界至今未能給出答案。

不過，就在最近，來自紐約大學(xué)等機構(gòu)的研究人員通過對乳腺癌細(xì)胞的研究終于對這一問題給出了解釋。他們新發(fā)現(xiàn)了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用于乳腺癌細(xì)胞的一個信號通路，它可以在缺氧條件下關(guān)閉非線粒體內(nèi)的耗氧過程，從而使得癌細(xì)胞得以繼續(xù)存活和生長。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表于最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。

“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了癌細(xì)胞應(yīng)對缺氧環(huán)境的新機制，這將為癌癥療法的設(shè)計帶來新思路：我們可以先讓癌細(xì)胞進(jìn)入一個缺氧的環(huán)境中，然后再阻斷它們在這種環(huán)境中存活的必要機制。”文章的通訊作者、紐約大學(xué)的Benjamin Neel教授說道。

Neel教授的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PTP1B蛋白為HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞生長所必需，這種類型的癌癥占了所有乳腺癌病例的近20%.當(dāng)PTP1B蛋白缺失時，這類癌細(xì)胞雖然可在正常的培養(yǎng)條件下生長，可一旦處在缺氧環(huán)境中便會走向死亡。

原來，PTP1B蛋白通過引起另一蛋白RNF213的表達(dá)，下調(diào)了α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶（α-KGDD）的活性。α-KGDD則是參與了DNA和RNA的修復(fù)過程，通過氧化而去除可能導(dǎo)致DNA/RNA序列突變的烷基化修飾。α-KGDD也可以相同的機理完成對組蛋白的去甲基化處理，作為表觀遺傳調(diào)控的一部分。因此，α-KGDD本身催化了線粒體外的一種耗氧過程。

至于RNF213蛋白，它其實是參與蛋白降解泛素化過程中的一種泛素連接酶。值得指出的是，RNF213基因的突變被認(rèn)為于一種名為煙霧病（moyamoya disease）的罕見病密切相關(guān)。該病患者的大腦內(nèi)血管異常增生，以至于引發(fā)動脈阻塞乃至癲癇。Neel教授認(rèn)為，這一癥狀可能反映的就是血管壁細(xì)胞的異常缺氧反應(yīng)。

他表示，自己的團(tuán)隊將在這一問題上做進(jìn)一步的研究，“在癌癥研究領(lǐng)域中，我們屢次地看到，某些罕見病研究可能會揭示細(xì)胞應(yīng)對脅迫的一些重要機制。我們希望通過我們的工作，加強對于煙霧病發(fā)病機制的理解，并以這些知識反饋到對癌癥的研究。”