結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）發(fā)病具有明顯的地區(qū)和種族差異，亞洲、拉丁美洲和南美洲發(fā)病率明顯高于歐美國(guó)家。在我國(guó)，ENKTL占非霍奇金淋巴瘤的12.0%～17.1%.ENKTL好發(fā)于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、口咽和喉頭；鼻外最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道。多數(shù)患者診斷時(shí)為臨床ⅠE或ⅡE期，腫瘤常局限于鼻腔或直接侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或組織，較少有遠(yuǎn)處結(jié)外器官受侵。國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的研究結(jié)果顯示，鼻ENKTL患者的5年總生存（OS）率為42%，而鼻外ENKTL、侵襲性或未分類(lèi)的NK細(xì)胞白血病患者的5年OS率僅為9%.局限期ENKTL患者5年OS率可達(dá)70%以上，而晚期患者5年OS率不足40%.由于ENKTL是少見(jiàn)的惡性腫瘤，目前研究主要為回顧性分析或小樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)。

一、局限期ENKTL

1. 單純放療

放療在局限期（ⅠE～ⅡE期）ENKTL的治療中至關(guān)重要。研究表明，50 Gy左右單純放療治療局限期ENKTL的客觀緩解率（ORR）為77 %～100 %，完全緩解（CR）率為52 %～100 %.Li等報(bào)道ⅠE/ⅡE期ENKTL單純放療5年OS率及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為66 %和61 %.一項(xiàng)針對(duì)1 273例局限期ENKTL的多中心回顧性研究中，單純放療治療局限期患者的5年OS率為69.6 %，而局限期低?；颊咝袉渭兎暖?年OS率可達(dá)86.9 %，放療聯(lián)合化療并未使低?；颊哌M(jìn)一步獲益，因此局限期低?；颊呖煽紤]單純放療。對(duì)于局限期高?；颊?，放療后序貫化療、化療后序貫放療及單純放療的5年OS率分別為72.2 %、58.3 %、59.6 %，該研究建議高?；颊咝蟹暖熀笮蜇灮?，預(yù)后因素包括分期、年齡、體能狀態(tài)、乳酸脫氫酶水平及原發(fā)腫瘤鼻旁侵犯情況。

單純放療在局限期ENKTL中療效確切，但其全身復(fù)發(fā)率高達(dá)25 %～40 %.分期及鼻旁侵犯是影響治療的重要因素，對(duì)于ⅡE期及鼻旁侵犯的ENKTL患者，放療聯(lián)合化療更為重要。

2. 序貫化放療

對(duì)于局限期ENKTL，CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）化療序貫受累野放療療效欠佳。一項(xiàng)回顧性研究采用4個(gè)周期CHOP方案化療序貫45 Gy放療治療ⅠE/ⅡE期ENKTL，CR率為58 %，3年OS率為59 %.劑量增強(qiáng)的CHOP方案聯(lián)合受累野放療也未提高局限期ENKTL療效，劑量增強(qiáng)的CHOP方案化療后的CR率為53 %，聯(lián)合放療后CR率提高至76 %，3年OS率為67 %.其他研究結(jié)果亦表明CHOP樣方案化療聯(lián)合放療在局限期ENKTL中療效有限。這可能與NK腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白，從而對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性相關(guān)。

近年，基于左旋門(mén)冬酰胺酶的化療方案提高了ENKTL療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究在26例新診斷ⅠE/ⅡE期ENKTL患者中采用2個(gè)和（或）3個(gè)周期LVP方案（左旋門(mén)冬酰胺酶+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）化療后放療，再行LVP方案化療，結(jié)果ORR為88.5 %，CR率為81.0 %；中位隨訪27個(gè)月，2年P(guān)FS率和OS率分別為81.0 %和88.5 %；3級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為7.7 %，最常見(jiàn)的3級(jí)非血液學(xué)毒性為放療相關(guān)黏膜炎（23.1 %），未見(jiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。另一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了GELOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑+左旋門(mén)冬酰胺酶）化療繼以受累野放療對(duì)27例新診斷ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的療效，該方案具體為至少2個(gè)周期GELOX方案化療后56 Gy受累野放療，再繼續(xù)接受2～4個(gè)周期GELOX方案化療，結(jié)果ORR為96.3 %，CR率為74.1 %，2年P(guān)FS率和OS率均為86.0 %；3～4級(jí)白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為33.3 %及29.6 %，最常見(jiàn)的3～4級(jí)非血液學(xué)毒性為食欲降低及纖維蛋白原降低，發(fā)生率均為14.8 %.國(guó)內(nèi)有研究比較GELOX方案化療聯(lián)合放療與EPOCH方案（依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）聯(lián)合放療作為一線方案治療ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的療效，GELOX方案（40例）與EPOCH方案（53例）治療的ORR分別為87.5 %及67.9 %，CR率分別為70.0 %及41.5 %，5年P(guān)FS率分別為79.0 %及46.5 %，5年OS率分別為78.9 %及50.4 %；表明GELOX方案療效優(yōu)于EPOCH方案，且GELOX方案較EPOCH方案毒性更低。

上述研究表明基于左旋門(mén)冬酰胺酶的方案化療序貫放療對(duì)于局限期ENKTL具有較好的療效及安全性。Yang等回顧性分析表明放療后序貫化療顯著優(yōu)于化療后序貫放療，但該研究中81 %的患者接受傳統(tǒng)的CHOP方案或CHOP樣方案化療，僅19 %的患者采用含左旋門(mén)冬酰胺酶或吉西他濱的新方案化療，且聯(lián)合化療新方案亦不統(tǒng)一，放療后序貫化療與化療后序貫放療療效對(duì)比有待于進(jìn)一步研究。目前，國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行IPGDP方案（異環(huán)磷酰胺+培門(mén)冬酶+吉西他濱+順鉑+地塞米松）化療序貫放療對(duì)比放療序貫IPGDP方案化療治療局限期ENKTL的前瞻性多中心臨床研究，進(jìn)一步探索合理的放化療順序及安全有效的化療方案。

3. 同步化放療

對(duì)于局限期ENKTL，目前有研究顯示同步化放療是一種可行且有效的治療。日本一項(xiàng)研究對(duì)33例ⅠE/ⅡE期ENKTL患者采用同步化放療，具體方案為50 Gy放療和3個(gè)周期DeVIC方案（地塞米松+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+卡鉑）化療，其中6例患者接受放療及100 %劑量的DeVIC方案化療，27例接受放療及2/3劑量的DeVIC方案化療；結(jié)果在26例可評(píng)價(jià)療效的患者中，ORR為81 %，CR率為77 %；全部33例患者中，3～4級(jí)白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為97 %和91 %，最常見(jiàn)的3～4級(jí)非血液學(xué)毒性為放療相關(guān)黏膜炎（36 %），不良反應(yīng)較重。該研究中位隨訪68個(gè)月，全部33例患者5年P(guān)FS和OS率分別為67 %和73 %.韓國(guó)一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究也報(bào)告了同步化放療的療效，30例ⅠE/ⅡE期鼻型ENKTL患者接受順鉑化療和40.0～52.8 Gy同步放療，繼以3個(gè)周期的VIPD方案（依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑+地塞米松）化療。初始化放療后，ORR為100 %，CR率為73 %；經(jīng)VIPD化療后，CR率提高至80 %，預(yù)期3年P(guān)FS率和OS率分別為85.19 %和86.28 %；同步化放療中，僅1例患者發(fā)生3級(jí)惡心，未見(jiàn)其他3級(jí)以上不良反應(yīng)；而VIPD方案化療3級(jí)以上白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率分別為46.7 %及60.0 %，2例患者因感染死亡。

有研究者推薦局限期ENKTL適合進(jìn)行化療者可行同步化放療或序貫化放療，不適合化療者可行單純放療。國(guó)內(nèi)多中心大樣本回顧性研究提示，局限期低?；颊咝袉渭兎暖熅哂休^好療效，放化療聯(lián)合治療并未使低?；颊哌M(jìn)一步獲益，但該研究中接受新方案化療的患者較少。對(duì)于伴高危疾病特征的局限期ENKTL患者，聯(lián)合化放療更為重要。

二、晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL

1. 含左旋門(mén)冬酰胺酶的化療方案

NK細(xì)胞腫瘤研究組的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，在新診斷的Ⅳ期、復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中，2個(gè)周期SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+左旋門(mén)冬酰胺酶+依托泊苷）化療后，ORR和CR率分別為79 %和45 %，1年P(guān)FS率和OS率分別為53 %和55 %；但該方案不良反應(yīng)大，4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率分別為76 %、92 %及40 %.SMILE方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)有研究比較改良的SMILE方案與CHOP方案在Ⅳ期、復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中的療效，ORR分別為70 %和36 %，而不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。另有研究評(píng)估AspaMetDex方案（左旋門(mén)冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在復(fù)發(fā)難治ENKTL患者中的療效，19例患者3個(gè)周期治療后，ORR和CR率分別為78 %和61 %，中位PFS和OS均為1年；3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及貧血發(fā)生率分別為42.1 %及21.1 %.

2. 含吉西他濱的化療方案

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用DIMG（地塞米松+異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他濱）和GDP方案（吉西他濱+地塞米松+順鉑）治療26例外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括14例ENKTL患者，結(jié)果ENKTL患者ORR為85.8%，CR率為42.9%，全部患者2年P(guān)FS率及OS率分別為45.9 %和63.7 %.另一項(xiàng)該院的研究對(duì)19例Ⅰ～Ⅳ期ENKTL患者采用DIMG方案治療，其中12例可行近期療效評(píng)價(jià)，ORR為74%，CR率為41.7%；中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率分別為63.1%及42.1%.GDP等含吉西他濱的化療方案在ENKTL中具有一定的療效，患者耐受性較好。

3. 含培門(mén)冬酶和吉西他濱的化療方案

培門(mén)冬酶即左旋門(mén)冬酰胺酶聚乙二醇軛合物，是一種長(zhǎng)效的新型門(mén)冬酰胺酶制劑。培門(mén)冬酶較左旋門(mén)冬酰胺酶在穩(wěn)定性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面得到改善。研究表明，P-GEMOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑+培門(mén)冬酶）對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL具有較好療效和安全性，35例初治的Ⅲ～Ⅳ期或復(fù)發(fā)難治患者接受該方案治療后ORR為80.0%，CR率為51.4 %，3年P(guān)FS率及OS率分別為38.6 %和64.7 %.最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（40 %）中性粒細(xì)胞減少（40 %）及血小板減少（31.4 %）。Zhou等在17例復(fù)發(fā)難治ENKTL中采用DDGP方案（吉西他濱+培門(mén)冬酶+順鉑+地塞米松）化療，ORR為88.2 %，CR率為52.9 %，1年P(guān)FS率及OS率分別為64.7 %和82.4 %；3～4級(jí)中性粒細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率分別為52.9%和35.3%.

三、造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是治療非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在ENKTL中也有報(bào)道。Lee等分析了47例ENKTL患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的療效，并與107例非造血干細(xì)胞移植治療患者作歷史對(duì)照研究，結(jié)果兩組患者5年OS率分別為56.2 %和47.6 %；而CR患者移植與非移植治療5年OS率分別為87.3 %及67.8 %，認(rèn)為CR患者及高危險(xiǎn)因素患者能從自體造血干細(xì)胞移植中獲益。異基因造血干細(xì)胞移植的優(yōu)勢(shì)是移植物抗腫瘤效應(yīng)，但其治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高。Murashige等對(duì)28例NK細(xì)胞腫瘤患者行異基因造血干細(xì)胞移植，其中22例為ENKTL，所有患者均為多線治療后復(fù)發(fā)，2年P(guān)FS率和OS率分別為34 %和40 %.因目前多為小樣本回顧性研究，造血干細(xì)胞移植的療效需要進(jìn)一步研究。

四、展望

ENKTL目前仍沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，含蒽環(huán)類(lèi)藥物的傳統(tǒng)化療方案療效不夠理想。放療在局限期ENKTL治療中療效突出，對(duì)局限期ENKTL患者可根據(jù)患者情況考慮單純放療、序貫化放療或同步化放療。含左旋門(mén)冬酰胺酶或培門(mén)冬酶的化療方案在晚期或復(fù)發(fā)難治ENKTL中具有一定療效，可與吉西他濱等藥物聯(lián)合化療。隨著對(duì)ENKTL病因、發(fā)病機(jī)制、新藥物及化療方案的進(jìn)一步探索，可能為ENKTL患者提供更加有效的治療，進(jìn)而降低疾病的病死率，延長(zhǎng)生存期。

作者：黃昱 石遠(yuǎn)凱（審校者）

來(lái)源：白血病·淋巴瘤 2017，26（04）：242-245