肥胖是一種常見的能量代謝性疾病，即機體能量的攝人大于消耗，導致機體內(nèi)脂肪組織總量的過度積累及異位分布。肥胖的發(fā)生是遺傳和環(huán)境相互作用的結果。

在肥胖率不斷攀升的近幾十年，環(huán)境因素的巨大變化或許比人類遺傳背景的改變更突出，在高脂、高糖、高能量食品攝入持續(xù)增加的同時，人們?nèi)粘５墓ぷ骱蜕盍晳T持續(xù)地趨向于能量消耗降低和靜態(tài)活動時間增加的方式，機體在長期能量攝人大于消耗的作用下，導致肥胖發(fā)生和肥胖程度的加重。

但是，遺傳因素決定個體對環(huán)境變化的易感性，足肥胖產(chǎn)牛的內(nèi)在基礎，即環(huán)境改變最終通過影響基因表達調控而發(fā)揮作用。家系和雙生子研究表明，在肥胖發(fā)牛巾遺傳因素占 40% -70%.所以，探討遺傳易感性如何調節(jié)能量代謝和身體脂肪，對于認識肥胖發(fā)生的分子基礎及病理牛理機制有重要意義。

肥胖的分子生物學研究最早可以追溯到 1994 年 Zhang 等利用定位克隆技術首次成功克隆了小鼠的瘦素 （LEP） 基因和人類的同源序列。隨著分子生物學技術的迅猛發(fā)展，肥胖遺傳因素的研究歷經(jīng)了候選基因法、連鎖分析、全基因組關聯(lián)研究 （genome-wide association study，（GWAS） 等時代。

但候選基因法和連鎖分析尋找肥胖相關基因的收效甚微；GWAS 至今也只能解釋很少一部分肥胖的遺傳度本研究將結合分子生物學技術的發(fā)展應用，醫(yī)學教|育網(wǎng)搜集整理系統(tǒng)梳理肥胖遺傳學研究的發(fā)展歷程，指出今后研究肥胖遺傳易感性的主要方向，以期為廣大讀者提供借鑒和參考。

一、肥胖的單基因研究

早期的遺傳學研究使用候選基因研究和全基因組連鎖分析兩大主要研究方法，從單基因的角度對肥胖的致病基因進行探索，但僅有少數(shù)基因得到證實。候選基因研究設計簡單，比較容易收集樣本，能識別出微效基因，可以排除不相關的位點，是尋找真正與疾病相關的遺傳標記或致病基因的必要步驟。

但這種方法需要在研究之前構建假設，且僅限于在已知基因內(nèi)尋找疾病易感位點，在發(fā)現(xiàn)新的致病基因方面則顯得無能為力。全基因組連鎖分析適用于研究致病性高、數(shù)量少的遺傳變異，主要應用于發(fā)現(xiàn)單基因疾病的致病基因；而研究復雜疾病的微效基因突變發(fā)現(xiàn)的信息量非常有限，且結果的重復性較差。

通過連鎖分析在染色體上的定位通常比較粗，后期還需大量研究才能精細定位出突變位點，進而為候選基因研究提供參考。

迄今為止，已經(jīng)鑒定出 20 多種人類單基因肥胖（monogenic obesity）的致病基因。所謂單基因肥胖，是指由 1 個單一基因的突變或缺失而導致的肥胖，特點是早發(fā)性的極度肥胖，表型個體出生后 2-3 周即開始表現(xiàn)嗜食和體重增加，在 10 歲以前出現(xiàn)體重明顯增加，成年后 BMl 一般都大于 40 kg/m2.

已知的單基因肥胖大致可分為 3 類：（1） 由在下丘腦的瘦素一黑皮質素能量平衡系統(tǒng)巾起作用的基因突變導致的肥胖，如 LEP 基因、瘦素受體（LEPR 基因、黑皮質素 4 受體（MC4R）基因、PCSKI 基因和 POMC 基因，這 5 個基因與人的食欲及體重調節(jié)有關。（2） 在下丘腦發(fā)育過程中發(fā)揮作用的基因突變所導致的肥胖，如 SIMI、BDNF、NTRK2 等基因。

（3） 肥胖作為綜合征的部分表型出現(xiàn)，如 Prader-Willi 綜合征 （PWS）、Bardet-Biedl 綜合征 （BBS）、Cohen 綜合征和 Alstrom 綜合征等。在約 30 多種綜合征中，肥胖都與智力遲緩、先天性器官缺陷、肢端或者面部發(fā)育異?；騼?nèi)分泌功能異常一起，作為這些綜合征的特征性表型之一。

二、肥胖的全基因組關聯(lián)研究 （GWAS）

由單基因突變引起的極重度肥胖在人群巾比例極低，已發(fā)現(xiàn)的這些單基因肥胖的致病基因也只能解釋不到 5% 的嚴重肥胖。絕大多數(shù)肥胖屬于多基因作用模式。

GWAS 正是研究復雜性疾病的一種有效策略，它利用高通量基因芯片技術，檢測研究個體遍布全基因組的數(shù)以百萬計的單核苷酸多態(tài)性 （SNP），進而在全基因組水平上進行大樣本人群的關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)與疾病及表型相關的陽性位點，然后將此陽性位點在獨立的樣本巾進行反復驗證，從而為后續(xù)的基因表達和功能研究奠定基礎。

通過 GWAS 發(fā)現(xiàn)的含有意義突變的基因可能成為新的候選基因。

GWAS 的出現(xiàn)極大地加快了發(fā)現(xiàn)肥胖相關基因的步伐，它在人類肥胖研究領域的應用可分為 4 個階段。第一階段始于 2007 年 Science 首次報道的與普通人群肥胖相關的可靠候選基因 —— 體脂和肥胖相關（FTO）基因。最初研究者是在 2 型糖尿病的 GWAS 中發(fā)現(xiàn) FTO 基因與 2 型糖尿病的關聯(lián)在控制 BMI 后消失，從而意外地發(fā)現(xiàn) FTO 基因與肥胖相關。

此后，F(xiàn)TO 基因變異與 BMI 及肥胖的關聯(lián)陸續(xù)在不同種族人群中得到驗證。第二階段是 2008 年通過對 7 項研究近 17 000 例白種人的 Meta 分析，發(fā)現(xiàn) MC4R 基因變異與肥胖存在關聯(lián)，同時與 BMI 和腰圍評價的體脂分布都存在關聯(lián)。

這是 Meta 分析首次被應用于多項 GWAS 的合作研究，可以增加檢驗效能，解決多重檢驗的假陽性問題。第三階段是美國最大的人體測量學性狀遺傳研究 （Genetic Investigation of ANthropometric Traits，GIANT） 協(xié)會組織成立以集中有人體測量學性狀的 GWAS.

2009 年初 Nat Genet 連續(xù)報道了 3 項相關研究結果。一項匯集了 15 項 GWAS 的大規(guī)模 Meta 分析和一項包括 GIANT 樣本在內(nèi)的獨立 GWAS（兩項研究樣本量均超過 32000 名），共發(fā)現(xiàn) 10 個新的肥胖基因 （TMEM18、SH2B1、NEGR1、GNPDA2、MTCH2、BDNF、FAIM2、KCTD15、SEC16B 和 ETV5），其變異與 BMI 在全基因組水平存在關聯(lián)。

第三項研究針對早發(fā)嚴重肥胖者，發(fā)現(xiàn) MAF 基因變異與病態(tài)肥胖有關聯(lián)。在此期間，科學家不再滿足于僅以 BMI 為表型研究肥胖基因，開始關注以體脂分布為肥胖表型的（GWAS.結果證實，F(xiàn)TO 基因及 MC4R 基因與中心性肥胖同樣存在關聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)調整 BMI 后，TFAP2B、M.SRA 和 NRXN3 與腰圍相關，LYPLAL1 僅與女性腰臀比相關。

第四階段，GIANT 聯(lián)合其他團隊進一步擴大樣本量以發(fā)現(xiàn)更微效及低頻的位點。一項匯集近 25 萬名受試者的 Meta 分析，共發(fā)現(xiàn)了 32 個與 BMI 相關的基因位點，其中 18 個是新位點；另一項以調整 BMI 后的腰臀比來評價肥胖，樣本量 77 000 名，新發(fā)現(xiàn)基因位點 13 個，尤其在女性中關聯(lián)強于刃性。

最新報道的一項針對人體測量指標（身高、BMI 和腰臀比）的全基因組 Meta 分析匯集了 26 萬余名白人，發(fā)現(xiàn)了 7 個新的肥胖基因 （HNF4G、RPTOR、GNAT2、MRPS33P4、ADCY9、HS6ST3 和 ZZZ3）。

上述研究均集巾于歐洲成年人。與此同時，在歐洲兒童青少年、亞洲、非洲等不同人種和不同地區(qū)中也相繼報道了肥胖相關的 GWAS 結果。目前為止，在 GWAS 已發(fā)現(xiàn)的與肥胖相關的位點中，在全基因組水平 （P<5×10 -8） 與 BMI 存在關聯(lián)的位點有 39 個，與腰臀比相關的位點有 14 個。

三、肥胖遺傳易感性研究的新策略

經(jīng)過候選基因研究、全基因組連鎖分析和 GWAS 三個階段的發(fā)展，迄今發(fā)現(xiàn)與肥胖相關的基因或染色體區(qū)域已達 200 多個，但這些基因位點大部分位于內(nèi)含子或基因間的非編碼區(qū)，其功能鑒定比較困難，所能解釋的肥胖效應遠不如預期的高。

對于剩余的尚無法解釋的遺傳度，需要采用新的研究策略，包括尋找其他的基因組結構變異或更低頻率的突變、基因一基因和基因一環(huán)境交互作用、表觀遺傳修飾及表達調控等。

1.拷貝數(shù)變異 （copy number variations，CNV）：CNV 是基因組結構變異的重要組成部分。2004 年，研究意外發(fā)現(xiàn)，正常個體間部分基因的拷貝數(shù)存在差異，CNV 是指 DNA 片段存在大小范圍從 kb 至 Mh 的亞微觀突變，主要包括缺失、嵌入、復制和復合多位點變異，常位于端粒、著絲點和異染色質等富含可重復序列的位置。

CNV 位點的突變率遠高于 SNP.目前研究較多的是位于 16 號染色體 16p11.2 的 CNV，該部位的片段缺失可引起嚴重肥胖，而重復序列則導致成人和兒童低體重。隨著分子生物學技術的發(fā)展，CNV 正在成為新的研究熱點。

2.低頻和罕見突變：目前 GWAS 所研究的 SNP 變異頻率多在 5% 以上，由于這些變異所能解釋的肥胖效應十分有限，所以推測一些頻率較低的變異 （1%-5%） 或罕見變異 （<1%） 可能對肥胖發(fā)生風險的影響更為重要。低頻率和罕見變異與疾病的易感性有關，可用于預測復雜疾病。

新興的二代測序技術可用于發(fā)現(xiàn)這些低頻的變異。由于消瘦和肥胖同樣是穩(wěn)定可遺傳的性狀，所以同時對嚴重肥胖和消瘦的極端病例進行測序可能更有利于尋找影響體重的基因。但高通量測序存在的問題是，產(chǎn)生的大量信息使得在分析單個變異與疾病關聯(lián)時的檢驗效能將大大降低，所以還需發(fā)展新的統(tǒng)計分析策略以檢驗多個遺傳變異的累積效應。

另外，經(jīng)過二代測序的樣本并非每個變異都能被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)的變異必須進行仔細地過濾以找到真正的致病突變，同時還須進行后續(xù)的基因功能驗證。

3.基因 - 基因和基因 - 環(huán)境交互作用：肥胖的發(fā)生是由多基因、多環(huán)境因素共同作用的結果。但多個基因之間的相互作用如何？環(huán)境因素如何通過基因發(fā)生作用？或者不同基因型個體對環(huán)境因素的反應是否相同？目前，對這種基因變異與環(huán)境因素相互作用的研究還較少。

尤其兒童青少年處于動態(tài)成長過程中，能量攝入、行為方式等隨成長而變化，因此，這方面的研究特別依賴于長期縱向的隨訪研究。研究基因一基因和基因一環(huán)境交互作用及其對肥胖發(fā)生風險和發(fā)展進程的影響，有助于揭示肥胖的病因和發(fā)生機制。

4.基因的表觀遺傳修飾：表觀遺傳修飾在人類肥胖發(fā)病中的作用尚不清楚。目前發(fā)現(xiàn)孕期營養(yǎng)不良、宮內(nèi)生長受限、父代高脂飲食、營養(yǎng)過剩、相對活動減少等環(huán)境因素通過表觀遺傳修飾改變基因的表達，最后可形成肥胖表型。表觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程巾存在著一個動態(tài)變化的過程，而且具有高度的組織特異性。

肥胖的發(fā)生主要與巾樞神經(jīng)系統(tǒng)調控有關，但腦組織一般難以在研究中獲得。英國研究人員通過檢測臍帶組織 DNA 甲基化水平，發(fā)現(xiàn)隨著 DNA 甲基化水平的升高，兒童期的體脂含量和體脂百分比也升高，說明出生時檢測 DNA 甲基化可以預測以后肥胖及相關疾病的發(fā)生風險。

隨著外周血白細胞 DNA 甲基化檢測技術的發(fā)展和應用，人類肥胖相關的表觀遺傳學研究也將成為重要的研究方向。

5.microRNA 調控基因表達：成熟 microRNA（miRNA） 是一類小分子非編碼 RNA，主要通過與靶 mRNA 的 3‘- 非翻譯區(qū) （UTR）、5’-UTR 和編碼區(qū)域的堿基互補配對抑制靶 mRNA 翻譯，在轉錄后水平調控靶基因表達。一個 miRNA 分子能夠與數(shù)百個功能各異的靶 mRNA 相結合而發(fā)揮基因表達調節(jié)作用，也可以通過幾個 miRNA 的組合來精細調控某個基因的表達。

目前，已發(fā)現(xiàn)多個 miRNA 分子在脂肪組織分化和脂肪細胞生成過程巾發(fā)揮作用。動物研究發(fā)現(xiàn)兩種 microRNA 分子（miR-103/107）的上調表達可能是導致肥胖和 2 型糖尿病的胰島素信號轉導功能紊亂的關鍵，沉默這兩種 miRNA 可改善肥胖老鼠的全身脂肪量和葡萄糖敏感性，提示這兩種分子可能是 2 型糖尿病和肥胖藥物研究的新靶標。

對 50 名肥胖和非肥胖者的網(wǎng)膜組織、皮下組織及外周血 miRNA 水平的比較研究顯示，肥胖和非肥胖組間網(wǎng)膜脂肪組織 miR-17-5p 和 miR-132 的差異可以表現(xiàn)在外周血中，表明 miRNA 具有作為脂肪組織生物標志物的潛在價值。

但是限于 miRNA 在物種間具有高度的保守性、時序性和組織特異性，動物研究發(fā)現(xiàn)的 miRNA 是否可以外推到人，外周血中的 miRNA 是否可以反映相應組織中的水平尚需要大量研究予以證實。

四、開展中國兒童肥胖遺傳易感性研究的必要性

肥胖已成為影響人口健康的重大公共衛(wèi)牛問題。我國正處于社會經(jīng)濟營養(yǎng)轉型期，肥胖正以驚人的速度上升。1985-2010 年的 25 年間，學生超重與肥胖的發(fā)生呈爆發(fā)式增長，至今增長速度仍處在較高水平。

肥胖具有明顯的種族差異性。在同等 BMI 情況下，包括中國在內(nèi)的亞裔人種比白種人具有更多的體脂肪量，并更易積聚于腹部，即以腹型肥胖為主。而腹型肥胖較四肢型肥胖罹患糖尿病、心血管疾病，或因肥胖死亡的風險相對較高。

鑒于不同人群的遺傳背景不同，生活環(huán)境和行為習慣各異，肥胖的病因和發(fā)生機制也各有特點，所以研究具有中國人特點的肥胖相關基因及分子作用機制，對肥胖的干預和防治具有重要意義。

對復雜疾病遺傳易感性的研究應強調疾病診斷的明確或表型的單一準確。

由于長期肥胖容易并發(fā)糖尿病和心血管代謝危險因素，所以在兒童青少年中研究肥胖的遺傳易感性具有明顯優(yōu)勢：兒童時期疾病表型單一，不易受其他慢性病的干擾，診斷易于明確；兒童受環(huán)境修飾作用相對于成人小，通過前瞻性隨訪可以自然觀察肥胖相關基因的外顯率，通過營養(yǎng)、運動干預研究可以觀察不同基因型兒童的外顯率是否可以被抑制；發(fā)現(xiàn)兒童肥胖的遺傳易感標記后，可以更好地用于預測成年肥胖及相關代謝異常，有利于實現(xiàn)肥胖的早期干預。

近年來，大樣本的巾國人群的疾病表型和生物標本庫陸續(xù)建立，為開展具有中國人群特征的疾病遺傳易感性研究提供了基礎平臺。相信不久的未來，基于巾國成年和兒童人群特征的肥胖遺傳易感性研究將有突破性成果。

五、展望

人類肥胖的遺傳因素及作用于肥胖表型的機制錯綜復雜，目前已知的肥胖相關基因及變異猶如冰山一角，多數(shù)肥胖患者的致病基因及分子作用機制仍未闡明。

隨著分子生物學技術和遺傳統(tǒng)計分析技術的發(fā)展，除了在基因一基因互作和基因一環(huán)境互作領域的研究，肥胖遺傳易感性的研究將會更多地關注拷貝數(shù)變異、低頻率變異和罕見變異、表觀遺傳改變及表達調控。而在人群研究對象的選擇方面，由于越來越強調肥胖表型的單一明確，兒童隊列必將成為研究肥胖遺傳易感性的最佳選擇。