我國(guó)是乙肝病毒（HBV）感染高發(fā)國(guó)家，目前有9000多萬(wàn)慢性感染者，嚴(yán)重影響了人類健康。共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）是HBV慢性感染的分子基礎(chǔ)，但現(xiàn)有的抗病毒藥物難以清除cccDNA，導(dǎo)致慢性乙型肝炎難以徹底治愈。由于HBV易感宿主僅限于人和黑猩猩等靈長(zhǎng)類動(dòng)物，且具有顯著的嗜肝性特征，因此研究HBV病毒學(xué)和免疫學(xué)缺乏合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。小鼠是理想的模式實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，但是不能被HBV感染。此外，盡管支持HBV細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和病毒粒子的釋放，小鼠的肝臟細(xì)胞中并不能形成cccDNA.因此，建立基于cccDNA的HBV持續(xù)感染小鼠模型具有重要的科學(xué)意義。

研究人員將一段含有重組位點(diǎn)的外源內(nèi)含子序列插入單拷貝的HBV基因組中，構(gòu)建出cccDNA前體質(zhì)粒（prcccDNA）。prcccDNA在重組酶Cre表達(dá)的情況下，在肝細(xì)胞中誘導(dǎo)HBV重組cccDNA（rcccDNA）產(chǎn)生。rcccDNA以微染色體的形式存在。通過(guò)尾靜脈高壓注射小鼠的方式，rcccDNA可在小鼠的肝臟細(xì)胞中迅速積累，并誘導(dǎo)完整、有效的細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制。研究表明小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)被特異性激活但并不完全。研究人員進(jìn)一步減少DNA注射劑量后，免疫系統(tǒng)則呈現(xiàn)出不應(yīng)答狀態(tài)，從而導(dǎo)致了一個(gè)顯著延長(zhǎng)的HBV血清學(xué)表現(xiàn)（9周），同時(shí)伴隨肝臟持續(xù)性炎癥損傷醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)搜集整理。此項(xiàng)研究首次在免疫健全的小鼠上建立了基于cccDNA的HBV持續(xù)感染，為HBV慢性病理機(jī)制和抗病毒治療研究提供了重要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。

此項(xiàng)工作在藍(lán)柯研究員、鄧強(qiáng)副研究員的指導(dǎo)下，由博士研究生齊治華、李改云和課題組其他成員共同完成，得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)以及“973”計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

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