一次偶然地觀察小鼠的大小差異時，研究人員發(fā)現(xiàn)一個消化死細(xì)胞的過程-LC3相關(guān)吞噬作用（LAP）發(fā)生缺陷可能導(dǎo)致了一種紅斑狼瘡樣的自身免疫性疾病。圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們將這項(xiàng)研究在線發(fā)布在今天的《自然》（Nature）雜志上。

紅斑狼瘡發(fā)生在免疫系統(tǒng)生成一些抗體靶向患者自身組織之時，可引起廣泛的炎癥和危及生命的組織及器官損傷。這種疾病的最常見形式：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）影響了約32.2萬美國居民，其中主要是年輕女性。

論文的共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系主任Douglas Green博士說：“我們希望這些研究結(jié)果能夠?yàn)榱私膺@一破壞性疾病的病因提供一個窗口，以及通過開發(fā)出一些新方法來預(yù)防或減輕紅斑狼瘡特征性的炎癥及自身免疫反應(yīng)，為改善治療提供一個機(jī)會。”

LAP確保了死亡和瀕死細(xì)胞被免疫清道夫細(xì)胞-巨噬細(xì)胞吃掉后，正確地被消化及清除。2007年，Green和同事們發(fā)現(xiàn)LAP招募了另一個管家系統(tǒng)-自噬的組件來消化巨噬細(xì)胞吃下的東西。研究人員隨后證實(shí)，這幫助完成了清除細(xì)胞尸體的工作。

第一及共同通訊作者Jennifer Martinez博士在Green實(shí)驗(yàn)室做博士后時，注意到有LAP缺陷的小鼠比沒有這種缺陷的小鼠要小一些。

這一觀察結(jié)果促使研究人員獲得了當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)LAP缺陷小鼠不僅較小，而且炎癥、自身免疫抗體的水平增高，并有其他的一些免疫改變，包括腎損害的跡象，這些都與人類SLE有關(guān)聯(lián)。與之相反，傳統(tǒng)自噬發(fā)生缺陷不會導(dǎo)致這些改變。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將瀕死細(xì)胞注入到LAP缺陷小鼠體內(nèi)時，巨噬細(xì)胞正常做出反應(yīng)，但在其吞噬瀕死細(xì)胞后，相比沒有這種缺陷的小鼠，LAP缺陷小鼠體內(nèi)無法正常有效地消化瀕死細(xì)胞。LAP缺陷小鼠體內(nèi)驅(qū)動炎癥的細(xì)胞因子水平增高醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)搜集整理，抗炎細(xì)胞因子IL-10減少。

反復(fù)暴露于瀕死細(xì)胞可促進(jìn)LAP缺陷小鼠的紅斑狼瘡樣疾病癥狀，包括攻擊正常組織的抗體增加。LAP功能正常的小鼠則不會出現(xiàn)這種情況。傳統(tǒng)自噬缺陷也不會導(dǎo)致消化死細(xì)胞出現(xiàn)問題，提高炎癥細(xì)胞因子生成或加重小鼠的紅斑狼瘡樣疾病。

隨后共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)系的Herbert Virgin博士和同事們在來自這一機(jī)構(gòu)的小鼠身上驗(yàn)證了這些結(jié)果。

LAP和自噬都是幫助細(xì)胞隔離和解決威脅的系統(tǒng)。有一些（并非所有）相同的蛋白參與了這兩個過程。例如，NOX2蛋白是LAP而非自噬的必要條件，缺乏NOX2的個體往往會形成SLE.

Green 說：“清除瀕死細(xì)胞發(fā)生缺陷與SLE疾病過程有關(guān)，以往的一些研究也表明，這一問題有可能源自自噬缺陷。在這項(xiàng)研究中，我們證實(shí)在小鼠中LAP促成了SLE，或許可以解釋從前報道的自噬與紅斑狼瘡之間的遺傳關(guān)聯(lián)。”

研究人員已啟動研究工作，在罹患紅斑狼瘡的人類中鑒別LAP缺陷，并探討LAP在其他炎癥疾病中可能的作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是由于自身反應(yīng)性細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生引起的以慢性炎癥和多器官損害為特點(diǎn)的疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)的發(fā)作及緩解。來自賓夕法尼亞大學(xué)、第四軍醫(yī)大學(xué)、南加州大學(xué)的研究人員證實(shí)，移植間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）通過表觀遺傳調(diào)控Notch信號改善紅斑狼瘡患者的骨質(zhì)疏松。這一重要研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2015年9月的Cell Metabolism雜志上。

盧煜明教授是分子生物學(xué)的臨床應(yīng)用專家，尤其致力于人體內(nèi)血漿DNA和RNA的研究。盧教授早在1997年就發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在漂流的胎兒DNA，并發(fā)展出了一套新技術(shù)來準(zhǔn)確分析和度量母親血漿內(nèi)的胎兒DNA，被譽(yù)為無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的奠基人。2014年，盧煜明教授領(lǐng)導(dǎo)來自香港中文大學(xué)的研究人員采用基因組和甲基化組測序方法，揭示出了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血漿DNA的異常。研究結(jié)果發(fā)布在PNAS上。

2014年7月，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實(shí)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中PTEN調(diào)控異常導(dǎo)致了B細(xì)胞高反應(yīng)性。這項(xiàng)研究發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上，從而為治療干預(yù)這一疾病提供了新的靶點(diǎn)。

生物通推薦原文索引：

Noncanonical autophagy inhibits the autoinflammatory， lupus-like response to dying cells

Defects in clearance of dying cells have been proposed to underlie the pathogenesis of systemic lupus erythematosus （SLE）1. Mice lacking molecules associated with dying cell clearance develop SLE-like disease2， and phagocytes from patients with SLE often display defective clearance and increased inflammatory cytokine production when exposed to dying cells in vitro. Previously， we3， 4， 5， 6 and others7 described a form of noncanonical autophagy known as LC3-associated phagocytosis （LAP）， in which phagosomes containing engulfed particles， including dying cells3， 4， 7， recruit elements of the autophagy pathway to facilitate maturation of phagosomes and digestion of their contents. Genome-wide association studies have identified polymorphisms in the Atg5 （ref. 8） and possibly Atg7 （ref. 9） genes， involved in both canonical autophagy and LAP3， 4， 5， 6， 7， as markers of a predisposition for SLE. Here we describe the consequences of defective LAP in vivo. Mice lacking any of several comp