目的：介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎臨床診治情況。方法：通過查閱國內(nèi)外有關(guān)資料，對近年來ANCA檢測方法、PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果：歸納出PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制。結(jié)論：懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時，應(yīng)及時停用PTU并采取對應(yīng)的治療和預(yù)后措施。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicautoantibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫，顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)性局灶性腎小球腎炎，在西方國家其發(fā)病率較高，僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。除原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎外，藥物所致也屢有發(fā)生，有肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是較常見的藥物之一。

目前認(rèn)為ANCA在小血管炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，同時在小血管炎的診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高[1]，然而，ANCA陽性并不一定伴隨血管炎的發(fā)生，也可見于其它風(fēng)濕免疫性疾病以及嚴(yán)重的感染如心內(nèi)膜炎、HIV感染等[2]。

丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)最常用的藥物之一。雖公認(rèn)其副作用遠(yuǎn)小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物，但仍有一定發(fā)生率1%～5%[3]。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，嚴(yán)重不良反應(yīng)有ANCA相關(guān)小血管炎（藥物性狼瘡）、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎等[3]。1953年Morrow等[4]報道PTU可引起藥物性狼瘡，1993年DolmanKM等[5]報道PTU可引起ANCA相關(guān)小血管炎，而后國內(nèi)外陸續(xù)有類似報道。目前認(rèn)為PTU引起的狼瘡樣綜合征其實就是PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎，是一種藥物誘導(dǎo)的多克隆自身免疫反應(yīng)。此外，近來不斷有報道提示PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎，后者雖發(fā)生率低，但若不予以重視將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的研究綜述如下。

1。ANCA及其檢測：ANCA相關(guān)小血管炎的特異性血清學(xué)診斷指標(biāo)是ANCA。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細(xì)胞胞漿成分甚多，但普遍認(rèn)為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3）和髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）。中國自20世紀(jì)90年代初開始對ANCA檢測，最早的ANCA檢測方法為間接免疫熒光法（IIF），應(yīng)用酒精固定的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生兩種熒光形態(tài)：一是胞漿型（c?ANCA），其主要靶抗原為PR3，PR3ANCA與韋格納肉芽腫密切相關(guān)；二是環(huán)核型(p?ANCA），其主要靶抗原為髓過氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO），MPOANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關(guān)[6]。以后又有酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），根據(jù)應(yīng)用的抗原不同，又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA，蛋白酶3和髓過氧化物酶是兩個最為重要的ANCA特異性抗原。

現(xiàn)有7種已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白細(xì)胞彈力蛋白酶（HLE）、乳鐵蛋白(LF）、組蛋白酶G(CG）、殺菌/通透性增高蛋白（BPI）和天青殺素(AZU）。徐旭東等[7]報道對4例患者進(jìn)行7種抗原的檢測，發(fā)現(xiàn)患者血清識別多種ANCA靶抗原，多數(shù)滴度較高，進(jìn)一步證實PTU引起的ANCA陽性小血管炎，是藥物引起的多克隆自身免疫反應(yīng)。對于懷疑ANCA相關(guān)小血管炎的患者，可首先應(yīng)用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進(jìn)行篩選，陽性者則應(yīng)進(jìn)一步用ELISA法檢測抗蛋白酶3和抗髓過氧化物酶等自身抗體，如間接免疫熒光法檢測ANCA為陽性，而PR3ELISA和MPOELISA均為陰性，則應(yīng)用ELISA方法，檢測其它已知ANCA的特異性抗原。研究結(jié)果顯示，單獨使用間接免疫熒光法對原發(fā)性小血管炎的診斷特異性為76%，如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA，則可使診斷的特異性提高至98%。3PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制：目前認(rèn)為，PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感因素[15](HLA?DR3與其密切相關(guān)）。PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合，作為半抗原而誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生[16]。在某種外因（如感染）的刺激下激活中性粒細(xì)胞，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放髓過氧化物酶，將藥物轉(zhuǎn)為反應(yīng)性氧族而直接造成小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[16]。MPO與PTU發(fā)生相互作用，將PTU轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物或半抗原，當(dāng)其與中性粒細(xì)胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合時，具有免疫原性，作為抗原被T細(xì)胞識別，進(jìn)一步活化B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK[1]等認(rèn)為，PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)小血管炎是否與甲狀腺本身有關(guān)，因為甲狀腺過氧化物酶與髓過氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性。但國內(nèi)外（包括我們的研究）研究顯示未發(fā)現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)的證據(jù)[17]。

4PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷：服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身無腎、肺疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血、發(fā)熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)，p-ANCA陽性，且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體，并可識別多種抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗體滴度很快下降，且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青霉胺等易致血管炎的藥物，則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關(guān)小血管炎。腎穿活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是有關(guān)部位活檢，血清學(xué)抗體檢測。