藥理作用

纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關(guān)的離子通道；本品對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒(méi)有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心律。

對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4-6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上，治療2-4周后達(dá)最大降壓療效，并在長(zhǎng)期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進(jìn)一步增強(qiáng)降壓效果。

突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性：大鼠每日灌服纈沙坦，劑量分別為60、200、600mg/kg，連續(xù)3個(gè)月，大劑量組動(dòng)物水?dāng)z入量和尿量稍增加，雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜堿細(xì)胞增加，雌性大鼠腎小球輸入小動(dòng)物肥大，恢復(fù)期結(jié)束后未見異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達(dá)200mg/kg/日（部分動(dòng)物6個(gè)月），連續(xù)12個(gè)月，猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日，連續(xù)12個(gè)月，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

遺傳毒性：本品微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)），中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體試驗(yàn)和大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：懷孕大鼠或小鼠分別口服本品劑量達(dá)600mg/kg/日，懷孕兔子口服劑量達(dá)10mg/kg/日，無(wú)致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期給予本品劑量達(dá)600mg/kg/日時(shí)，可見大鼠胎兒的重量下降，胎兒的重量下降，胎兒生存率降低，胎兒發(fā)育延遲。兔子的胎兒毒性（吸收胎、窩仔數(shù)減少、流產(chǎn)和體重減少）與母體在劑量為5mg/kg/日和10mg/kg/日時(shí)產(chǎn)生的毒性有關(guān)。小鼠給予2、200和600mg/kg/日，大鼠和兔子分別在人最大推薦劑量的0.1、6、9倍（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計(jì)算）時(shí)，未觀察到不良反應(yīng)。

致癌性：小鼠和大鼠連續(xù)2年給予本品160和200mg/kg/日，分別為人最大推薦劑量（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計(jì)算）的2.6和6倍時(shí)，無(wú)致癌作用。