非索非那?。‵exofenadine）

【商品名】太非；Telfast 120；Telfast 180，Allegra，

【異名】MDL16455

【性狀】本品為白色結(jié)晶狀粉末，無(wú)臭無(wú)味，幾乎難溶于水，極易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)為147-151℃。

【體內(nèi)過(guò)程】非索非那丁口服吸收良好，吸收較為迅速，口服0.5-1小時(shí)出現(xiàn)抗組胺作用，1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，平均為1.3 h。半衰期為11-15小時(shí)，平均為14.4 h，蛋白結(jié)合率60%～70%（主要是α1酸性糖蛋白）。療效可持續(xù)約18-24小時(shí)，因此可每日1次給藥。吸收后非索非那丁和血漿蛋白廣泛結(jié)合, 結(jié)合率高達(dá)95%。已證實(shí)非索非那丁不需通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)的CYP酶代謝。本品不透過(guò)血腦屏障。

【藥理機(jī)制】初期研究發(fā)現(xiàn)特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，如直接用其治療過(guò)敏反應(yīng)，可免受藥酶代謝而消除對(duì)人體的心臟毒性，就是根據(jù)特非那丁的這個(gè)特性，在1995年德國(guó)hoechest marion roussel 藥廠最先研究開(kāi)發(fā)了特非那丁的活性代謝產(chǎn)物——非索非那丁，并于1997年獲FDA批準(zhǔn)，由于該藥沒(méi)有心臟毒副作用，被某些學(xué)者認(rèn)為是高效、長(zhǎng)效、低毒特點(diǎn)的第三代抗組胺藥物。非索非那丁在哮喘病治療中的作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：

1、直接拮抗H1受體的作用；

2、對(duì)粘附分子的活性：研究發(fā)現(xiàn)非索非那丁通過(guò)抑制粘附分子的表達(dá)和趨化因子的活性來(lái)減少氣道內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)，可以顯著減少體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞向炎癥組織的趨化，即使藥物濃度低至10～10mol/L，也可顯著降低從季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻上皮細(xì)胞釋放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。

3、穩(wěn)定炎性細(xì)胞活性：通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性來(lái)抑制氣道內(nèi)炎性細(xì)胞的釋放活性，包括穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜來(lái)減少組胺、白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生；通過(guò)抑制嗜酸細(xì)胞活性來(lái)減少氣道上皮毒性蛋白和炎性介質(zhì)的釋放；抑制淋巴細(xì)胞的活性來(lái)減少TH2細(xì)胞因子的活性等；

4、拮抗其他炎性介質(zhì)的活性：如拮抗白細(xì)胞三烯、血小板激活因子和5-羥色胺的作用；

5、氣道效應(yīng)：非索非那丁可以增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用，可抑制吸入變應(yīng)原誘發(fā)的致敏豚鼠的支氣管痙攣，并可以降低吸入乙酰甲膽堿引起的氣道高反應(yīng)性，而對(duì)氣道內(nèi)的嗜酸細(xì)胞沒(méi)有影響。

【臨床應(yīng)用】

非索非那丁由Aventis公司生產(chǎn)，其在世界市場(chǎng)上的銷售份額已占所有抗過(guò)敏藥物的40%左右。臨床研究表明非索非那丁有較強(qiáng)的支氣管解痙效應(yīng)，單次口服非索非那丁180mg可以產(chǎn)生比吸入色甘酸鈉氣霧劑大3-5倍的氣道保護(hù)效應(yīng)。臨床研究證實(shí)，連續(xù)口服非索非那丁四周后，哮喘患者在癥狀評(píng)分、支氣管解痙劑的用量、肺通氣功能指標(biāo)和氣道反應(yīng)性等方面均有顯著改善，同時(shí)可以顯著改善過(guò)敏性鼻炎的臨床癥狀。以生活質(zhì)量改善作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)1 948例季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎服用60 mg，每日一次，結(jié)果表明非索非那丁不僅可以顯著改善鼻部癥狀，而且還能提高患者的生活質(zhì)量。目前非索非那丁已成為歐美各國(guó)治療過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚病和過(guò)敏性哮喘等過(guò)敏性疾病的主要藥物。另外，由于近年來(lái)發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物有配伍禁忌,且有一定的心臟毒副作用，而非索非那丁沒(méi)有發(fā)現(xiàn)心臟毒性，上市后短短兩年，在美國(guó)市場(chǎng)的使用量已上升為第二大品種并保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。

【用法和劑量】有片劑、膠囊、混懸液三種劑型，用于過(guò)敏性鼻炎的臨床推薦口服劑量為120mg，一日一次，或60mg每日2次；用于皮膚過(guò)敏疾病180mg一日一次；為預(yù)防夜間或清晨哮喘發(fā)作，睡前可頓服120-180mg/次。混懸液為5ml，含非索非那丁30mg。含本品60 mg和鹽酸偽麻黃堿120 mg的Allegra D已在美國(guó)上市，主要用于12歲以上伴有鼻塞等鼻部癥狀的感冒患者。

【副作用】動(dòng)物放射標(biāo)記試驗(yàn)證實(shí)非索非那丁不通過(guò)血腦屏障，因而沒(méi)有嗜睡和困倦等副作用。常規(guī)臨床推薦劑量的常見(jiàn)副作用有口干、頭暈，偶有頭痛和惡心等，停藥后可很快消失。由于非索非那丁對(duì)H1受體有較高的選擇性，對(duì)H2受體影響很小，因此無(wú)抗組胺類抗過(guò)敏藥物通常的影響胃酸分泌作用，也無(wú)抗膽堿作用和α1-受體阻滯作用。

【安全性】動(dòng)物試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)非索非那丁有心臟毒性，分別給狗和兔子高于成人常規(guī)口服劑量（60 mg,bid）的28倍和63倍,也沒(méi)有延長(zhǎng)QTc。臨床試驗(yàn)也證實(shí)即使大劑量口服非索非那丁也不誘發(fā)心率失常，這是非索非那丁區(qū)別于其他抗組胺藥物的最大特點(diǎn)。臨床試驗(yàn)60 mg/次,bid，療程6個(gè)月，或240 mg/次,qd,療程12個(gè)月，未見(jiàn)QTc明顯延長(zhǎng)。對(duì)非索非那丁誘致人體的心律失常試驗(yàn)表明，能阻滯心臟鉀通道所需的藥物濃度是特非那丁的500倍以上，這是非索非那丁心臟毒性很低的主要原因。

【注意事項(xiàng)】

1．妊娠期和哺乳期婦女應(yīng)慎用，F(xiàn)DA將非索那丁劃為孕婦用藥中較不安全的C類。

2．對(duì)本化合物或活性成分過(guò)敏者慎用。