2009年10月9日，北京生命科學(xué)研究所王曉晨實(shí)驗(yàn)室在PLoS Genetics雜志在線發(fā)表題為“Caenorhabditis elegans Myotubularin MTM-1 Negatively Regulates the Engulfment of Apoptotic Cells”的文章。該文章報(bào)道了秀麗線蟲肌管素磷酸酶MTM-1負(fù)調(diào)控凋亡細(xì)胞吞噬過程。

　　細(xì)胞凋亡是動(dòng)物發(fā)育中的重要環(huán)節(jié)之一。其中凋亡細(xì)胞的清除能防止凋亡細(xì)胞中的有害物質(zhì)外泄而傷害正常細(xì)胞，凋亡細(xì)胞清除缺陷會導(dǎo)致炎癥和免疫紊亂。在秀麗線蟲中，凋亡細(xì)胞會迅速被相鄰的吞噬細(xì)胞識別、吞噬并降解。已知兩條部分冗余的信號通路ced-1/6/7/；psr-1/ced-2/5/12/10正調(diào)控該過程，但其如何被負(fù)調(diào)控尚不清楚。

　　該文章以秀麗線蟲為模式生物，通過RNA干擾篩選獲得候選基因mtm-1.該基因編碼一個(gè)具有雙特異性的磷酸酶，可特異地水解PI3P和PI（3，5）P2生成PI和PI5P.該基因在進(jìn)化上較為保守，人類mtm1基因與線蟲有很高的同源性。人mtm1基因突變會導(dǎo)致X染色體連鎖的肌管性疾病，但其致病機(jī)制尚不清楚。RNA干擾mtm-1可部分減輕ced-1/6/7/2突變體的凋亡細(xì)胞吞噬缺陷，但ced-5/12/10突變體無顯著改變。表明遺傳學(xué)上mtm-1作用于psr-1/ced-2/5/12/10信號通路并通過CED-5/12/10復(fù)合體起作用。

　　該文章利用顯微成像技術(shù)，跟蹤細(xì)胞凋亡的發(fā)生以及凋亡細(xì)胞的持續(xù)時(shí)間，證明mtm-1調(diào)控凋亡細(xì)胞吞噬而不影響細(xì)胞凋亡的總數(shù)。進(jìn)一步，利用CED-1：GFP、ACT-5：GFP、LMP-1：GFP和GFP：RAB-7等熒光蛋白標(biāo)記，證明mtm-1 RNA干擾可加快ced-1/6/7/2突變體凋亡細(xì)胞吞噬過程。

　　為了研究mtm-1是否通過調(diào)控PI3P而調(diào)控凋亡細(xì)胞吞噬，該文章檢測了負(fù)責(zé)生成PI3P的激酶piki-1與vps-34的突變體及雙突變體，發(fā)現(xiàn)單個(gè)突變體表現(xiàn)出較弱的凋亡細(xì)胞吞噬缺陷表型，而在雙突變體中表型明顯增強(qiáng)。在兩個(gè)激酶都缺失的遺傳背景下，mtm-1 RNA干擾不能減輕ced-1/6/7突變體的凋亡細(xì)胞吞噬缺陷表型，說明mtm-1調(diào)控該過程是依賴于其水解PI3P的磷酸酶功能。

　　MTM-1在數(shù)種已知的吞噬細(xì)胞中表達(dá)，并特異的定位在細(xì)胞膜上。跟蹤熒光蛋白發(fā)現(xiàn)GFP：MTM-1可結(jié)合到凋亡細(xì)胞的吞噬體膜上并在數(shù)十分鐘后與膜分離。該文章利用特異識別PI3P的熒光蛋白標(biāo)記YFP：2xFYVE， 發(fā)現(xiàn)在mtm-1突變體的表皮細(xì)胞內(nèi)的膜泡結(jié)構(gòu)上PI3P水平顯著增加。以上結(jié)果表明mtm-1很有可能是通過調(diào)控細(xì)胞膜上的PI3P水平而影響Rac GTPase CED-10的活性從而實(shí)現(xiàn)對凋亡細(xì)胞吞噬的調(diào)控。