“對(duì)雙胍類化合物降糖效果的研究，為今后發(fā)現(xiàn)更多其他口服降糖藥奠定了基礎(chǔ)”——1927年喬斯林（Joslin）對(duì)雙胍類藥物的預(yù)言如今變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，二甲雙胍已成為2型糖尿病的一線治療藥物，世界上絕大多數(shù)的糖尿病治療指南都將其列為首選用藥。二甲雙胍不僅被認(rèn)為是降糖藥，而且具有潛在的心血管保護(hù)作用，預(yù)防和延緩2型糖尿病進(jìn)展的作用也備受關(guān)注。在新藥的研發(fā)過(guò)程中，二甲雙胍也常被視為基線藥物，用于評(píng)價(jià)新藥的療效。

　　二甲雙胍的歷史

　　20世紀(jì)20年代，法國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種植物的活性成分——山羊豆素，這是一種胍類生物堿，之后多種胍類衍生物被相繼合成。雙胍類作為治療糖尿病的藥物在20世紀(jì)50年代后期推出，主要為苯乙雙胍和二甲雙胍。1957年二甲雙胍在法國(guó)正式上市，盡管此前胰島素已被應(yīng)用30余年，磺脲類藥物也在稍早上市并被較為廣泛地使用，但由于雙胍類藥物良好的治療作用，其銷(xiāo)量不斷增長(zhǎng)。

　　其后不久，與雙胍類藥物治療相關(guān)的乳酸酸中毒開(kāi)始受到關(guān)注，1968年，美國(guó)大學(xué)糖尿病研究（UGDP）報(bào)告苯乙雙胍增加心血管疾病的病死率，雙胍類藥物的使用受挫。20世紀(jì)70年代，苯乙雙胍先后從美國(guó)和歐洲市場(chǎng)退出，雖然二甲雙胍很少導(dǎo)致乳酸酸中毒，并仍繼續(xù)被使用，但也受到嚴(yán)重影響，英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)束時(shí)，患者的二甲雙胍使用率均僅為10%。

　　美國(guó)直到1995年才批準(zhǔn)二甲雙胍上市。1998年，UKPDS結(jié)果證實(shí)，二甲雙胍不僅是唯一可降低大血管并發(fā)癥的降糖藥，還能降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率及患者的病死率，由此拉開(kāi)二甲雙胍走向一線藥物的序幕。

　　隨后，二甲雙胍相關(guān)研究不斷開(kāi)展和深入。2002年，糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）證實(shí)，二甲雙胍能預(yù)防糖耐量受損向糖尿病的轉(zhuǎn)化。2005年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南進(jìn)一步明確，二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基礎(chǔ)。

　　從2006年至2009年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（ADA/EASD）共識(shí)始終建議，新確診的2型糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在進(jìn)行生活方式干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍，并且貫穿治療全程。至此，二甲雙胍完成了從化學(xué)成分到一線治療藥物的演變。

　　二甲雙胍的作用機(jī)制

　　二甲雙胍主要的降血糖機(jī)制是改善肝臟和肌肉的胰島素抵抗，對(duì)脂肪組織也有一定作用。在肝臟，二甲雙胍主要減少肝糖元輸出，還可抑制肝糖元異生和分解，從而降低空腹血糖、空腹胰島素水平。二甲雙胍還可促進(jìn)肌細(xì)胞葡萄糖無(wú)氧酵解，增加肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，抑制脂肪分解，降低游離脂肪酸水平，從而增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性。

　　分子水平的研究提示，二甲雙胍可抑制線粒體呼吸鏈，增加胰島素受體酪氨酸激酶活性，激活單磷酸腺苷（AMP）蛋白激酶等，增加細(xì)胞膜流動(dòng)性。

　　另有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1可促進(jìn)2型糖尿病患者葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善β細(xì)胞功能，緩解高胰島素血癥。二甲雙胍還可抑制GLP-1降解酶——二肽基肽酶4（DPP-4）的活性，延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間。

　　二甲雙胍的抗高血糖效果

　　多項(xiàng)研究均證實(shí)了二甲雙胍在2型糖尿病患者中的降糖效果，并且其作用貫穿于治療全程。系統(tǒng)綜述和隨機(jī)對(duì)照研究表明，與安慰劑相比，二甲雙胍可降低HbA1c1%-2%.1995年的美國(guó)注冊(cè)臨床研究顯示，二甲雙胍控制高血糖存在劑量效應(yīng)，與其他藥物的聯(lián)合治療研究也顯示，與任一其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，均可增加降糖療效，這為其成為2型糖尿病的首要治療藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　二甲雙胍對(duì)并發(fā)癥的影響

　　有充分的證據(jù)表明，二甲雙胍可降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥，這也正是其有效降糖作用外最大的優(yōu)勢(shì)所在。

　　里程碑研究UKPDS首次展現(xiàn)了二甲雙胍的心血管保護(hù)作用。該項(xiàng)研究對(duì)于1704例超重或肥胖患者，除按照飲食治療組、磺脲類藥物或胰島素強(qiáng)化治療組進(jìn)行隨機(jī)治療外，還有342例患者被隨機(jī)分配使用二甲雙胍治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類藥物及胰島素治療的降糖效力相當(dāng)，但接受二甲雙胍強(qiáng)化治療的患者糖尿病相關(guān)死亡率降低了42%（P=0.017），全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低35%（P=0.011），任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低32%（P=0.0023），心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)更降低了39%（P=0.01），由此證實(shí)了二甲雙胍具有血糖控制之外的心血管保護(hù)作用。而磺脲類和胰島素強(qiáng)化治療與單純飲食治療組比則無(wú)顯著差異。

　　UKPDS的10年隨訪研究又證實(shí)，二甲雙胍治療顯示出的心血管保護(hù)作用具有后續(xù)效應(yīng)。在二甲雙胍組，任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)事件減少21%（P=0.01），心肌梗死發(fā)生率降低33%（P=0.005），全因死亡率降低27%（P=0.002）。

　　曲尼司特預(yù)防再狹窄及其轉(zhuǎn)歸（PRESTO）試驗(yàn)是一項(xiàng)在11484例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者中進(jìn)行的研究。對(duì)該試驗(yàn)的回顧性研究分析了2772例糖尿病患者，根據(jù)患者接受的糖尿病治療方案進(jìn)行分層，最終包括了二甲雙胍治療者887例、非增敏劑類治療者1110例和未進(jìn)行藥物治療者663例，隨訪9個(gè)月時(shí)的終點(diǎn)結(jié)果顯示，二甲雙胍能顯著減少所有臨床事件（校正后風(fēng)險(xiǎn)降低28%，P=0.005）、心肌梗死（校正后風(fēng)險(xiǎn)降低69%，P=0.002）以及全因死亡率（校正風(fēng)險(xiǎn)后降低61%，P=0.007）。多變量校正對(duì)各種觀察指標(biāo)的OR值幾乎沒(méi)有影響，提示二甲雙胍對(duì)于該研究的臨床終點(diǎn)事件有獨(dú)立影響。

　　此外，HOME研究表明，二甲雙胍聯(lián)合強(qiáng)化胰島素治療可在不增加低血糖發(fā)生和體重的前提下全面控制血糖，同時(shí)改善血脂譜和內(nèi)皮功能。2007年的數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍聯(lián)合胰島素可使大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低39%，表明對(duì)于已進(jìn)入胰島素治療階段的長(zhǎng)病程2型糖尿病患者，二甲雙胍仍為有重要價(jià)值的基礎(chǔ)用藥醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

　　2008年的一項(xiàng)薈萃分析共納入40項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，分析顯示，二甲雙胍與其他口服降糖藥和安慰劑相比可降低26%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，再次證實(shí)了二甲雙胍的心血管保護(hù)作用。

　　乳酸酸中毒和二甲雙胍

　　二甲雙胍引起乳酸酸中毒發(fā)生率很低。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)告，二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的估計(jì)發(fā)生率為3/10萬(wàn)人年，作者指出，二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒死亡率與磺脲類相關(guān)的低血糖死亡率相當(dāng)。多數(shù)但不是全部二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒發(fā)生于有危險(xiǎn)因素的患者（腎功能受損、肝功能受損、嚴(yán)重心血管疾病或嚴(yán)重的全身性疾?。?。

　　另一項(xiàng)薈萃分析包括了194項(xiàng)前瞻性研究，二甲雙胍治療在觀察期間沒(méi)有發(fā)生一例致死或非致死性乳酸酸中毒事件。而且，令人驚異的是，其中44%患者有腎功能不全，96%存在一種或其他二甲雙胍使用禁忌證，但是患者并沒(méi)有出現(xiàn)代謝性酸中毒。

　　1995年，一項(xiàng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝影響的研究表明，與苯乙雙胍不同，二甲雙胍不抑制乳酸在體內(nèi)降解為二氧化碳進(jìn)而排出體外的過(guò)程，故極少引起乳酸酸中毒。

　　二甲雙胍在指南中的地位

　　糖尿病治療指南是以大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)制定的可指導(dǎo)臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)治療方案。二甲雙胍在臨床已應(yīng)用了50年，1998年的UKPDS發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療超重及肥胖患者可有效降糖，且具有心血管保護(hù)作用，多個(gè)國(guó)家的指南自此開(kāi)始確認(rèn)二甲雙胍為2型糖尿病治療的一線用藥核心地位醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

　　1999年，IDF全球指南推薦其為超重及肥胖患者的首選用藥。2002年，英國(guó)國(guó)家臨床技術(shù)研究所（NICE）的臨床指南推薦，除超重肥胖患者外，正常體重患者也可選擇二甲雙胍作為一線用藥。2005年，IDF全球2型糖尿病指南推薦，除非有腎損傷證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則2型糖尿病患者應(yīng)開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。同年IDF西太平洋區(qū)2型糖尿病指南也推薦二甲雙胍在正常體重患者中是首選藥物之一。2008年，ADA/EASD最新2型糖尿病治療專家共識(shí)推薦，2型糖尿病一經(jīng)診斷，就應(yīng)采用生活方式干預(yù)加二甲雙胍治療，并且在糖尿病治療路徑中，二甲雙胍貫穿治療始終。

　　參照其他指南，2007年，我國(guó)正式頒布了最新《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，強(qiáng)調(diào)二甲雙胍與生活方式干預(yù)同時(shí)進(jìn)行，二甲雙胍是超重及肥胖的2型糖尿病患者的唯一一線藥物，正常體重患者的一線藥物之一。