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1 傳統(tǒng)和現(xiàn)代毒理學(xué)研究方法相結(jié)合將推動(dòng)毒理學(xué)的發(fā)展過(guò)程
過(guò)去毒理學(xué)研究主要以整體動(dòng)物試驗(yàn)和人體觀察相結(jié)合,在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)這仍然是重要和必要的手段。隨著分子生物學(xué)的理論和方法應(yīng)用于毒理學(xué)的研究,將使外源性化學(xué)物的毒性評(píng)價(jià)發(fā)展到體外細(xì)胞、分子水平的毒性測(cè)試與人體志愿者試驗(yàn)相結(jié)合的新模式,而傳統(tǒng)以動(dòng)物為基礎(chǔ)的毒理學(xué)研究將減少。某些復(fù)雜的整體實(shí)驗(yàn)將逐步為體外試驗(yàn)或構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模式所代替。目前用于有害因素的毒性試驗(yàn)系統(tǒng)將被基因工程的動(dòng)物和細(xì)胞所代替;傳統(tǒng)的發(fā)病率和死亡率終點(diǎn)將被生化指標(biāo)所替代;現(xiàn)在需要數(shù)月給藥和評(píng)價(jià)的毒性研究將在幾小時(shí)內(nèi)完成。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物對(duì)外源性化學(xué)物的毒性反應(yīng)將與人體極為一致,例如取分裂中的人組織培養(yǎng)細(xì)胞到體外減數(shù)分裂,現(xiàn)行毒性試驗(yàn)的解釋和外推方式將改變。
2 大量新技術(shù)和新方法的應(yīng)用將使毒理學(xué)研究水平更加深入
上面提到的一些體外細(xì)胞檢測(cè)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或基因刪除動(dòng)物模型應(yīng)用于毒理學(xué)研究外,其他新技術(shù)如系列分析法、DNA芯片或DNA微點(diǎn)陣等可同時(shí)測(cè)定數(shù)千個(gè)基因的表達(dá),用于觀察基因的上調(diào)和下調(diào);基因誘捕、代表性差異分析等將為研究化學(xué)物致畸的分子機(jī)制提供可能;應(yīng)用基因分布圖能區(qū)別特異性或非特異性的細(xì)胞損傷;應(yīng)用絡(luò)合物形成作用介導(dǎo)的PCR研究DNA損傷和核苷酸水平上的修復(fù);生物標(biāo)記物在毒理學(xué)中的應(yīng)用顯得越來(lái)越重要,如特異的DNA和蛋白質(zhì)加合物用于有效暴露的生物標(biāo)記,用NMR分析尿中的代謝產(chǎn)物,可以確定作為毒性反應(yīng)生物標(biāo)記物的代謝變化模式。又如外周血(血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞)中的生化標(biāo)記物可用于測(cè)定外源性化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的替代標(biāo)志物。
在毒理學(xué)的研究中,重要的問(wèn)題是如何把從動(dòng)物所獲得的資料用于人,把體外資料用于體內(nèi),把復(fù)雜的整體系統(tǒng)化為簡(jiǎn)單的并能人為控制的系統(tǒng),以及如何提高檢測(cè)的敏感性等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為解決這些問(wèn)題提供了嶄新的手段。在代謝途徑上,通過(guò)基因轉(zhuǎn)移能人為控制某一化學(xué)物的代謝;在整體水平上,可以人為控制某一基因的表達(dá)水平,從而闡明該基因在化學(xué)物致毒過(guò)程中的作用。可以預(yù)言,各種不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或基因刪除動(dòng)物的建立,將對(duì)闡明化學(xué)物的毒性作用機(jī)制,起到重大的作用。
3 采用多種方法結(jié)合起來(lái)評(píng)價(jià)化學(xué)物的毒性將是一個(gè)重要趨勢(shì)
過(guò)去20多年應(yīng)用常規(guī)的毒理學(xué)方法研究外源性化學(xué)物,對(duì)于大多數(shù)化學(xué)物是否獲得足夠的毒理學(xué)信息值得懷疑??紤]到化學(xué)物質(zhì)的暴露對(duì)人類(lèi)健康的影響,這一問(wèn)題就顯得更為突出。由于毒理學(xué)試驗(yàn)要消耗大量動(dòng)物,因此在毒理學(xué)研究中盡量減少動(dòng)物用量是每一個(gè)負(fù)責(zé)任的毒理學(xué)家應(yīng)該考慮的問(wèn)題。顯然,如果想對(duì)如此眾多的外源性化學(xué)物有一個(gè)合理的改變,就應(yīng)該建立新的、可供選擇的、耗費(fèi)動(dòng)物少、試驗(yàn)周期較短、花費(fèi)較少的毒理學(xué)研究方法。這些方法應(yīng)該根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量:①動(dòng)物用量減少;②試驗(yàn)周期縮短;③研究化學(xué)物在環(huán)境中的實(shí)際濃度;④利用統(tǒng)計(jì)或數(shù)學(xué)模型;⑤預(yù)先進(jìn)行有效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);⑥發(fā)展管理毒理學(xué)等。例如,制藥工業(yè)將采用嚙齒類(lèi)動(dòng)物(主要是大鼠)的微核試驗(yàn)與2~4周的毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)合起來(lái)的方法來(lái)評(píng)價(jià)藥物。
4 毒理學(xué)分支學(xué)科形成發(fā)展迅速,“二極”分化現(xiàn)象更為突出
近30年來(lái)毒理學(xué)由于發(fā)展迅速及與相關(guān)學(xué)科的交叉而形成了許多分支。如根據(jù)工作任務(wù)可分為臨床毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、管理毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)與法醫(yī)毒理學(xué)等;根據(jù)研究手段與終點(diǎn)不同可分為免疫毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、遣傳毒理學(xué)、分析毒理學(xué)等;根據(jù)研究對(duì)象可分為昆蟲(chóng)毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)與植物毒理學(xué);根據(jù)不同外源性化學(xué)物可分為金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、藥物毒理學(xué)與燃燒毒理學(xué);根據(jù)研究工作性質(zhì)可分為描述毒理學(xué)(指常規(guī)毒性試驗(yàn)和安全評(píng)價(jià))、機(jī)理毒理學(xué)和管理毒理學(xué)等。近年來(lái)還出現(xiàn)更多的毒理學(xué)分支,如比較毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、急癥毒理學(xué)等。可以預(yù)見(jiàn),下世紀(jì)還將出現(xiàn)一些新的分支。
此外,毒理學(xué)分化將更為明顯。一方面毒理學(xué)的軟件部分——管理毒理學(xué)仍將是毒理學(xué)的研究熱點(diǎn)之一,這將從宏觀上為化學(xué)毒物的管理提供科學(xué)依據(jù);另一方面,研究水平越來(lái)越精細(xì),從細(xì)胞、分子和基因水平研究毒理學(xué)問(wèn)題將是普通的科學(xué)工作。上述二方面既分化,又相互滲透和結(jié)合,使毒理學(xué)的軟、硬件結(jié)合更為突出。
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