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藥理學(xué)筆記:第三章——藥動(dòng)學(xué)

2007-05-14 17:02 來源:
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  掌握藥物的吸收、分布及其影響因素,P450酶系及其抑制劑和誘導(dǎo)劑,藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素,血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念。

  藥物代謝動(dòng)力學(xué),簡(jiǎn)稱為藥動(dòng)學(xué),研究藥物體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡后藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可用藥動(dòng)學(xué)規(guī)律計(jì)算藥物劑量以達(dá)到所需的血藥濃度并掌握藥效的強(qiáng)弱久暫。比單憑經(jīng)驗(yàn)處方取得較好的療效。

  第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程

  一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

  藥物在體內(nèi)的過程:吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄,需進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程是吸收、分布、排泄。

  1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)): 藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差,從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

 ?。?)特點(diǎn):不需要載體,不消耗能量,無飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

 ?。?)影響擴(kuò)散速度的因素:

 ?、倌蓚?cè)的藥物濃度差。

 ?、谒幬锢砘再|(zhì):分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn),反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

  2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。

  特點(diǎn):需要載體,消耗能量,有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

  二、吸 收

  藥物的吸收是指藥物進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑。

  (一)吸收方式

  1.多數(shù)藥按簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入(吸收)。

 ?。?) 影響擴(kuò)散速度的因素:1)膜的性質(zhì),面積及膜兩側(cè)的濃度梯度,2)藥物的性質(zhì),分子量小的(200D以下),脂溶性大的(油水分布系數(shù)大的),極性小的(不易離子化的)藥較易通過。

  (2) 吸收分布排泄的一個(gè)可變因素,與環(huán)境的酸堿度有關(guān)。

 ?。?)離子障現(xiàn)象:非離子型藥可自由穿透,而離子型藥被限制在膜的一側(cè)。離子障與吸收有關(guān),可以理解為“酸酸易吸收,酸堿難吸收”。如弱酸性藥在胃液中非離子型多,在胃中即可被吸收。弱堿性藥在酸性胃液中離子型多,主要在小腸吸收。

  2.少數(shù)藥按主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收,特點(diǎn):1)與正常代謝物相似的藥物,如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等;2)靠載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的;3)對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切。

  3.易化擴(kuò)散是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式,如葡萄糖的吸收,吸收速度較快。

  4.吞噬作用:如維生素和蛋白質(zhì)。

 ?。ǘ┫牢?/P>

  固體藥如片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。

  1.胃腸道給藥 口服給藥是最常用的給藥途徑。小腸是主要吸收部位(pH接近中性,粘膜吸收面廣,緩慢蠕動(dòng)增加藥物與粘膜接觸機(jī)會(huì))。

 ?。?)口腔粘膜:脂溶性藥物如硝酸甘油 (舌下給藥) 以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收。

 ?。?)胃:小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。

  (3)小腸、大腸:大多數(shù)藥物在小腸被吸收。

  多數(shù)藥物口服雖然方便有效,但其缺點(diǎn):

  1)首關(guān)消除:有些藥首次通過肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化(被腸液或腸菌酶破壞,或肝藥酶代謝等),進(jìn)入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥雖可避免首關(guān)消除,吸收也較迅速,但吸收不規(guī)則,少用。

  2)吸收較慢,欠完全,不適用于在胃腸破壞的,對(duì)胃刺激大的,和昏迷及嬰兒等不能口服的病人。

  3)影響藥物在胃和腸中吸收的因素:

  ①溶解度:多數(shù)藥物以脂溶擴(kuò)散的方式被吸收。

  ②PH: PH 主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收(離子障現(xiàn)象)。

  弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多,脂溶性大,吸收多;反之在堿性環(huán)境中吸收少。

  弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多,脂溶性大,吸收多;反之在酸性環(huán)境中吸收少。

  (三)注射吸收>

  注射給藥可將藥注射至身體任何部位發(fā)揮作用。注射給藥需要醫(yī)護(hù)進(jìn)行,不方便,如劑量有誤和過量注入無法回收。有的藥品口服比注射吸收快,如安定,苯妥英鈉等。

  1) 靜脈注射可使藥迅速而準(zhǔn)確進(jìn)入體循環(huán),沒有吸收過程。

  2) 肌肉注射(im)及皮下注射(sc) 藥物脂溶性高、局部血流量大易吸收,較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán),局部熱敷或按摩可加速吸收,注射液中加入少量縮血管藥則可延長(zhǎng)藥物的局部作用。

  3) 動(dòng)脈注射(ia)可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。例如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。

  (四)其他

  1.呼吸道給藥 肺泡表面積大,且血流量大,藥物吸收極其迅速,氣體及揮發(fā)性藥物(如全身麻醉藥)可直接進(jìn)入肺泡。

  1) 霧劑可將藥液霧化為直徑達(dá)5μm左右微粒,可達(dá)到肺泡而迅速吸收。2~5μm直徑以下的微??芍乇缓舫觯?0μm直徑微??稍谛≈夤艹练e。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。

  2) 較大霧粒的噴霧劑只能用于鼻咽部的局部治療,如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。

  2. 經(jīng)皮給藥 除汗腺外,皮膚不透水,但脂溶性藥可緩慢通透,可經(jīng)皮給藥達(dá)到局部或全身藥效,促皮吸收劑氮酮,可與藥物制成貼皮劑,如硝酸甘油可制成緩釋貼皮劑預(yù)防心絞痛發(fā)作,每日只貼一次。

  三、分 布

  分布:進(jìn)入循環(huán)的藥向不同部位轉(zhuǎn)移的過程。

  藥物在體內(nèi)是不均勻分布,決定藥物在體內(nèi)分布的因素:

  1、藥物的理化性質(zhì):如分子大小,脂溶性。再分布現(xiàn)象:藥先向血流量大的器官分布,后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng),然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移,效應(yīng)消失

  2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率:為可逆性疏松結(jié)合,結(jié)合型藥物分子量增大,不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄,并暫時(shí)失去藥理活性,某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)排擠現(xiàn)象。

  藥物分子與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)(和藥物與受體蛋白結(jié)合情況相似):具有飽和性與可逆性;結(jié)合物無活性和競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象。

  競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象意義:

  1)兩個(gè)藥物能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象,使游離型(有活性)藥濃度增加,導(dǎo)致中毒;

  2)與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合,如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合,引起新生兒核黃疸癥。

  3)注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效;血漿蛋白過少(如肝硬化)或變質(zhì)(如尿毒癥)時(shí)藥物血漿蛋白結(jié)合率下降,易發(fā)生毒性反應(yīng)。

  假平衡現(xiàn)象:血藥濃度趨向“穩(wěn)定”,藥與組織蛋白親和力不同,血藥濃度與組織內(nèi)濃度不相等。

  3、藥物與組織的親和力,如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬(wàn)倍。

  4、藥物的pKa及體液pH: 如用碳酸氫鈉堿化血液和尿,促進(jìn)弱酸性藥巴比妥類藥物由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)和從尿排泄,是重要救治措施之一。

  5、特殊屏障:

 ?。?)血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱,能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

  1)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間致密,基底膜外有一層星狀細(xì)胞包圍,藥物難穿透,腦組織濃度一般較底;

  2)分子量小脂溶性高的藥易通過血腦屏障,但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度(大腦自我保護(hù)機(jī)制)。

 ?。?)胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障,妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應(yīng)的藥物。

  四、生物轉(zhuǎn)化(代謝)

  生物轉(zhuǎn)化:藥物滅活與體內(nèi)消除的過程。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。

  藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果:

 ?。?) 失活—成為無藥理活性

 ?。?) 活化—無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。

  1、生物轉(zhuǎn)化類型及其催化酶:

  (1)生物轉(zhuǎn)化類型:(分兩步進(jìn)行)

  第一步為氧化、還原或水解,是母藥加入極性基因如-OH,使多數(shù)藥物滅活,但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物,故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。

  第二步為結(jié)合,是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加,活性降低或滅活。

  2.催化酶:

  ①專一性酶:如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶、它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。

  ②非專一性酶:肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)。

  組成:細(xì)胞色素P450,細(xì)胞色素b5和輔酶Ⅱ(NADPH)。

  功能:促進(jìn)多種藥物和生理代謝物的生物轉(zhuǎn)化。

  3.肝藥酶:肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。由于沒有相應(yīng)的還原產(chǎn)物,又名單加氧酶,能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)。肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的特點(diǎn):誘導(dǎo)與抑制。

  肝藥酶誘導(dǎo)劑:如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉,能誘導(dǎo)酶的活性,加速自身或其它藥物的代謝,使藥物效應(yīng)減弱,如苯巴比妥長(zhǎng)期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性。

  肝藥酶抑制劑:如異煙肼和氯霉素,能抑制酶的活性,降低其它藥物的代謝,使藥物效應(yīng)敏化。

  五、排 泄

  排泄:藥物原形和代謝物排出體外的過程。

  1.腎排泄(主要排泄途徑):

  腎排泄的方式:

 ?。?) 藥物及其代謝物腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收后隨尿排出;

 ?。?) 腎小管外主動(dòng)分泌到腎小管內(nèi)排出。

 ?。?) 影響因素:

 ?、偎幬锬I小管中重吸收量與尿液PH有關(guān)(離子障原理加速排泄是藥物中毒常用的解毒方法)。

 ?、谕愃幬镏g有競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄現(xiàn)象,如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動(dòng)分泌,延效并增強(qiáng)。

  2.膽排泄:藥物自膽排泄有酸性、堿性及中性三個(gè)主動(dòng)排泄通道。

  肝腸循環(huán):自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物在小腸中經(jīng)水解后再被重吸收。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多,與其作用持久有關(guān)。在膽道引流病人,藥物的半衰期顯著縮短,如氯霉素、洋地黃等。

  3.其他排泄:

  1)乳汁pH略低于血漿,堿性藥可自乳汁排泄,哺乳嬰兒可能受累。

  2)胃液酸度更高,某些生物堿(如嗎啡等)注射給藥也可向胃液擴(kuò)散,洗胃是中毒治療和診斷的措施。3)肺臟是某些揮發(fā)性藥的主要排泄途徑,檢測(cè)呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡(jiǎn)便的方法。

  4)藥物也可自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。

  第二節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及概念

  掌握藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系:藥-時(shí)曲線下面積、生物利用度、藥峰時(shí)間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。

  一 、一次性血管外給藥三個(gè)時(shí)期

  1、 潛伏期(短:吸收快)——有效期——?dú)埩羝冢ㄩL(zhǎng):蓄積中毒)

  2、 時(shí)量關(guān)系:血藥濃度隨時(shí)間的變化過程。

  3、 房室概念與房室模型

  1)、一室模型:假定身體由一個(gè)房室組成,給藥后藥物立即均勻地分別于整個(gè)房室,并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時(shí),時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除。

  2)、二室模型: 假定身體由兩個(gè)房室組成,即中央室 (血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到中央室,然后緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時(shí),時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。

  二、藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)

  1、消除半衰期及意義:血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。是決定給藥間隔時(shí)間的重要參數(shù)之一。

  2、生物利用度:藥物吸收速度與程度的一種量度??伤帟r(shí)曲線下面積AUC計(jì)算,F(xiàn)=口服AUC/注射AUC .

  3、表觀分布容積Vd :是指血藥濃度與體內(nèi)藥物量間的一個(gè)比值,Vd=A/C=體內(nèi)藥量/血藥濃度??煞从乘幬锓植嫉膹V泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

  4、藥-時(shí)曲線下面積AUC 代表一次用藥后的吸收總量,反映藥物的吸收程度。

  三、藥物消除動(dòng)力學(xué)

  1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒比消除):多數(shù)藥消除半衰期恒定,與血藥濃度無關(guān)。

  血漿清除率(Cl):即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈(單位用L•h-1 )。

  消除速率:?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量。常用表觀分布容積 (Vd)計(jì)算。

  Vd及Cl的區(qū)別:

 ?、偈莾蓚€(gè)獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo),各有其固定的數(shù)值,互不影響,也不因劑量大小而改變其數(shù)值。

 ?、赩d是表觀數(shù)值,不是實(shí)際的體液間隔大小。多數(shù)藥的Vd值均大于血漿容積。

 ?、跜l不是藥物的實(shí)際排泄量。Cl是肝腎等消除能力的總和。

 ?、芘c組織親和力大的脂溶性藥物其 Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。

 ?、莞吻宄蚀蟮乃幬?,首關(guān)消除多,其口服生物利用度小。

  2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒量消除):消除半衰期不恒定,隨血漿濃度高低而變化(量大長(zhǎng),量小短)。

  3.續(xù)恒速給藥:穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css:給藥與消除速度相等(經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)到有效濃度或體內(nèi)消除)。

 ?、賳未谓o藥時(shí),經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除(>96%)。

 ?、诤闼凫o脈滴注藥物時(shí),血藥濃度沒有波動(dòng)地逐漸上升,經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css,坪值)。

  ③連續(xù)分次給藥,即每隔一定時(shí)間(如一個(gè)t1/2)給予等量藥時(shí),血藥濃度波動(dòng)上升,經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)Css.

 ?、苁讋┘颖叮ㄘ?fù)荷劑量):可使血藥濃度迅速達(dá)到Css.t1/2特長(zhǎng)或特短的或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物不可用。

  4.一級(jí)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系

  1)F=A/D×100%口服劑量(D)由于不能100%吸收及存在首關(guān)消除效應(yīng),能進(jìn)入體循環(huán)的藥量(A)只占D的一部分,這就是生物利用度(F)。藥動(dòng)學(xué)計(jì)算時(shí)應(yīng)采用絕對(duì)生物利用度,相對(duì)生物利用度作為評(píng)比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。生物利用度還包括吸收速度問題,達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)是一個(gè)參考指標(biāo)。

  2)A=C•Vd或C=A/Vd體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)比值固定,在許多藥動(dòng)學(xué)公式中,A與C可通用,如At=也可用Ct=.

  3)Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有游離型(D)與血漿蛋白結(jié)合型(DP),定量測(cè)定時(shí)需將血漿蛋白沉淀除去,故通常所說的血漿藥物濃度(Cp)是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率×100% 。

  4)曲線下面積(AUC)是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥量的多少。時(shí)量曲線某一時(shí)間區(qū)段下的AUC反映該時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),常用于估算血漿清除率(Cl)。

  5)ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常數(shù)是藥物瞬時(shí)消除的百分率而不是單位時(shí)間藥物消除速率(RE),是決定t1/2的參數(shù),但其本身又取決于Cl及Vd,故不是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。

  6)Vd=A/C0=A/AUC ke 表現(xiàn)分布容積(Vd)是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo),不是實(shí)際的體液容積,取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結(jié)合多,主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多,較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

  7)CL=keVd=RE/Cp=A/AUC 血漿清除率(Cl)是肝腎等清除率的總和,也不是實(shí)際的藥物消除速率(RE),是另一個(gè)獨(dú)立于A的重要藥動(dòng)學(xué)指標(biāo),但受肝腎功能的影響。

  8)t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL 血漿藥物消除半衰期(t1/2)是一個(gè)非常實(shí)用的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo),雖然獨(dú)立于A,但受Cl及Vd雙重制約,Cl大時(shí)t1/2短,Vd 大時(shí)t1/2長(zhǎng)。

  9)穩(wěn)態(tài)時(shí)RA=RE=CSS•Cl=CSS•Vd•ke 故 CSS是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度,應(yīng)該和預(yù)期的有效濃度相等。必要時(shí)可以按達(dá)到的CSS與預(yù)期的CSS比值調(diào)整劑量或給藥速度(RA)。

  10)分次定時(shí)定量給藥時(shí),CSS上下波動(dòng)。當(dāng)每t1/2給藥一次時(shí),其峰值(CSS- max)與谷值(CSS- min)的比值為2,縮短給藥間隔可以減少CSS波動(dòng)。

  11)每t1/2給藥一次時(shí),首次給予加倍劑量,即負(fù)荷劑量(D1)可以立即達(dá)到CSS.

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