胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥（見(jiàn) “劑量和用法：劑量調(diào)整”）

胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥，伴發(fā)腹腔內(nèi)膿腫，與對(duì)照相比，接受阿瓦斯汀治療的患者有較高的發(fā)生率。在臨床前期的動(dòng)物模型上，阿瓦斯汀會(huì)影響傷口的愈合。

在研究1，IFL+安慰劑組中，396名患者中有1名（0.3%），IFL+阿瓦斯汀組中，392名患者中有6名（2%），5-FU/LV+阿瓦斯汀組中，109名患者中有4名（4%）出現(xiàn)胃腸穿孔，有些甚至是致命的，這些并發(fā)癥可伴或不伴腹腔內(nèi)膿腫，并可發(fā)生于治療期間的任何時(shí)候。根據(jù)報(bào)道，典型的表現(xiàn)是腹痛，伴一些便秘或嘔吐等癥狀。

另外，IFL+安慰劑組中，396名患者中有2名（0.5%），IFL+阿瓦斯汀組中，392名患者中有4名（1%），5-FU/LV+阿瓦斯汀組中，109名患者中有1名（1%）在治療過(guò)程中出現(xiàn)傷口開(kāi)裂。在手術(shù)后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間才能開(kāi)始進(jìn)行阿瓦斯汀治療以避免對(duì)傷口愈合的影響，目前還沒(méi)有定論。在研究1，研究方案不允許患者在術(shù)后28天內(nèi)使用阿瓦斯汀。有1例患者（研究1共有501名患者接受阿瓦斯汀治療），在術(shù)后超過(guò)2個(gè)月時(shí)接受阿瓦斯汀治療，出現(xiàn)了吻合口開(kāi)裂。

同樣，為了避免阿瓦斯汀治療影響傷口愈合，在阿瓦斯汀治療結(jié)束后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間再進(jìn)行選擇性手術(shù)，目前還沒(méi)有定論。在研究1,190名接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中，有39名在阿瓦斯汀治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，有6名（15%）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。

在同一研究，193名接受IFL治療的患者中，有25名在治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，只有1名（4%）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。治療結(jié)束和出現(xiàn)傷口開(kāi)裂的最長(zhǎng)間隔出現(xiàn)在接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中，間隔時(shí)間是56天。在阿瓦斯汀治療結(jié)束后和隨后的選擇性手術(shù)之間的間隔時(shí)間要考慮阿瓦斯汀的半衰期（大約為20天）。如果患者在應(yīng)用阿瓦斯汀的過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開(kāi)裂，那阿瓦斯汀將永久停用。

出血（見(jiàn)“劑量和用法：劑量調(diào)整”）。

在接受阿瓦斯汀治療的患者中，出現(xiàn)兩種不同的出血情況。最為常見(jiàn)的是輕微的出血，主要表現(xiàn)為1級(jí)鼻出血；第2種情況為嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的大出血。嚴(yán)重的出血事件最初出現(xiàn)在治療非小細(xì)胞肺癌的患者中，這提示了阿瓦斯汀不應(yīng)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。

有一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，患者被隨機(jī)分配到化療加或不加阿瓦斯汀治療，在13名接受化療加阿瓦斯汀治療的鱗癌患者中的4名（31%）和53名接受化療加阿瓦斯汀治療的非鱗癌患者中的2名（4%）出現(xiàn)危脅生命或是致命的支氣管大出血，而在單純化療組中，32名患者無(wú)一例發(fā)生（0%）。

在這些出現(xiàn)致命出血的患者中，有許多在接受阿瓦斯汀治療時(shí)或治療之前，出現(xiàn)腫瘤空洞或壞死。這些嚴(yán)重的出血，發(fā)生都很突然，表現(xiàn)為大咯血。目前沒(méi)有關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，接受阿瓦斯汀治療時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)，因?yàn)樵谶@項(xiàng)Genentech公司資助的研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的在1期研究時(shí)就被排除了。還有一些報(bào)道，在接受阿瓦斯汀治療時(shí)曾發(fā)生的一些不太經(jīng)常的嚴(yán)重出血包括胃腸道出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血和出血性休克。

患者如果出現(xiàn)需要醫(yī)療干預(yù)的嚴(yán)重出血，應(yīng)馬上停用阿瓦斯汀并給予積極的醫(yī)療處理。近期出現(xiàn)出血的患者不應(yīng)接受阿瓦斯汀治療。

a包括一次或多次收縮壓或舒張壓超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值

在阿瓦斯汀治療組發(fā)生嚴(yán)重高血壓的患者中，有略過(guò)半數(shù)（51%）的患者舒張壓超過(guò)110，而收縮壓小于200。對(duì)接受阿瓦斯汀治療發(fā)生3級(jí)高血壓的患者所做的醫(yī)療處理包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－抑制劑、利尿劑、鈣通道抑制劑。

在停用治療4個(gè)月后，26名接受IFL+阿瓦斯汀治療中的18名，10名接受IFL+安慰劑治療中的8名仍有持續(xù)性的高血壓。在所有的臨床研究中（n = 1032），有17名患者出現(xiàn)高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用阿瓦斯汀治療。這17名中有4名出現(xiàn)高血壓腦病。有一名嚴(yán)重高血壓患者并發(fā)了蛛網(wǎng)膜下腔出血。

在出現(xiàn)高血壓危象的患者，阿瓦斯汀要長(zhǎng)期停用。在醫(yī)療處理沒(méi)控制的嚴(yán)重高血壓，建議阿瓦斯汀應(yīng)暫時(shí)停用。

蛋白尿（見(jiàn)：“劑量和用法：劑量調(diào)整”）

在研究1，相對(duì)于IFL+安慰劑，接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中，蛋白尿（尿蛋白為+或更高）的發(fā)生率和嚴(yán)重性均有升高。IFL+安慰劑治療組中有14%的患者出現(xiàn)尿蛋白為++或更高，IFL+阿瓦斯汀治療組有17%的患者出現(xiàn)，5-FU/LV阿瓦斯汀治療組有28%的患者出現(xiàn)。收集新發(fā)或蛋白尿加重患者的24小時(shí)尿，158名接受IFL+阿瓦斯汀治療患者中有3名（2%），50名接受5-FU/LV+阿瓦斯汀治療患者中有2名（4%）出現(xiàn)3級(jí) 蛋白尿（根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)，即24小時(shí)尿蛋白>3.5 g）。

在一項(xiàng)不同劑量阿瓦斯汀，安慰劑對(duì)照治療腎癌的隨機(jī)對(duì)照研究中，就是因?yàn)檫@個(gè)情況而沒(méi)被批準(zhǔn)。大約收集了一半受試者的24小時(shí)尿，在這些人當(dāng)中，19名接受阿瓦斯?。?0 mg/kg，2周1次）治療的受試者中有4名（21%），14名接受阿瓦斯汀（3 mg/kg，2周1次）治療的受試者中有2人（14%）出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿（24小時(shí)尿蛋白>3.5 g）。

而15名安慰劑對(duì)照受試者無(wú)一出現(xiàn)。在Genentech公司資助的這項(xiàng)研究中，1032名受試者有5名（0.5%）出現(xiàn)腎病綜合癥。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用阿瓦斯汀幾個(gè)月后蛋白尿仍嚴(yán)重異常，無(wú)一例在停用阿瓦斯汀治療后蛋白尿恢復(fù)正常。

有腎病綜合癥的患者應(yīng)停用阿瓦斯汀。中到重度蛋白尿患者使用阿瓦斯汀的安全性，目前還沒(méi)定論。但在大多數(shù)的臨床研究中，當(dāng)24小時(shí)蛋白尿≥2 g時(shí)，即停用阿瓦斯汀，如果24小時(shí)蛋白尿<2 g，患者根據(jù)24小時(shí)尿確診為中到重度蛋白尿時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，直到情況惡化或好轉(zhuǎn)才決定是否停用阿瓦斯汀。

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)為2~4級(jí)左心功能不全。 在Genentech公司資助的這項(xiàng)研究中，根據(jù)報(bào)道，1032名接受阿瓦斯汀治療的受試者有5人（2%）出現(xiàn)充血性心力衰竭。

44名同時(shí)接受阿瓦斯汀和蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的受試者中有6人（14%）發(fā)生，在299名曾經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或左胸壁放療的受試者中有13人（4%）出現(xiàn)。在另一個(gè)對(duì)照研究中，患者接受阿瓦斯汀+化療組充血性心力衰竭的發(fā)生率高于單純接受化療組。心功不全患者起用阿瓦斯汀治療的安全性還沒(méi)在研究。